加速康复外科与迷走神经功能的保护

沈丹丽，成 汇综述，王 刚，江志伟审校

0 引 言

据《柳叶刀》统计，全球每年大约开展3.13亿次外科手术，至少有4200万人于术后30 d内死亡；术后并发症已然成为继缺血性心脏病和中风之后的第三大死亡原因[1]。器官功能衰竭、败血性休克、肺栓塞等是导致术后院内死亡的常见原因[2]。大量临床和实验研究表明，术后迷走神经(vagus nerve，VN)功能损伤则延缓了术后器官功能康复，增加发生术后并发症风险[3-4]。对于围手术期患者，VN能够为机体提供能源，维持机体内环境的稳定，帮助对抗手术应激。然而，围手术期的创伤应激常往往伴随VN功能受损，势必会增加围手术期并发症的发生率，甚至增加死亡率。加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)在认识到VN功能的重要性后，优化了围手术期管理措施，多方位、多途径地保护VN功能，达到减轻手术创伤引起过度应激，加快术后康复进程，同时增加医疗满意度，但是对于手术后VN功能损伤和增加术后并发症、死亡率具体作用机制尚不明确。

1 VN对围手术期机体稳态的调控

VN起源于疑核和VN背侧运动核，分有髓和无髓两种神经纤维，广泛地散布于各组织器官中，参与各项生命活动的调控，对维持围手术期机体内环境的稳态具有重要作用。①参与免疫应答：VN通过胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴抗炎通路和VN-脾交感神经抗炎通路机制参与机体免疫应答，可以直接削弱炎症级联反应，也可以通过上调体内皮质醇的浓度，削减局部和全身的炎症反应。②促进消化吸收：在食物咀嚼和吞咽过程中，VN接受来自消化道壁内的压力和化学感受器刺激信号，对胃肠道的反射、排空和消化吸收等生理活动做出适应性调整[5]。③保护心血管：VN能够对抗交感兴奋样效应和介导一氧化氮作用来抑制心律失常。乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是VN的主要神经递质，ACh与心肌细胞膜上的毒蕈碱M3受体结合，优化线粒体的质量控制，减轻缺血-再灌注过程对心肌细胞的损伤[6]。④维持呼吸节律：左、右VN通过相乘作用发挥对Hering-Beruer反射的调节作用[4]，维持呼吸节律和呼吸深度。⑤其他：VN通过调节糖异生和胰岛素分泌过程，对抗血糖波动；瘦素经脑-肝VN回路能够减慢脂肪合成，保护异位脂肪积聚；VN释放ACh减轻炎性疼痛和过敏性疼痛。

2 围手术期创伤应激对VN功能的损伤

2.1 手术创伤术中过度解剖或牵拉VN、甚或离断组织器官周围的VN支等机械性因素常导致VN功能严重受损。临床研究发现，若术中切除VN脾支，易并发腹胀、腹泻、胃排空延迟和胃轻瘫等术后胃肠功能障碍(postoperative gastrointestinal dysfunction，PGID)症状，影响消化吸收，导致术后营养不良[7]。若损伤VN肝支则易诱发患者术后血糖和血脂代谢的紊乱[8]。若损伤喉返神经，致喉返神经瘫痪，则可出现声带麻痹，甚至造成永久性失音，严重影响患者术后生活质量。Brinkman等[9]认为，腹部手术切断VN，使胆碱能抗炎通路被阻断。低水平的乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)、α7乙酰胆碱能受体能够直接诱发炎性肠病，免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞和T细胞)的吞噬作用减弱间接引起肠道炎症。

2.2术后疼痛据统计，术后急性疼痛发生率高达75%，其中约有2%～10%发展为慢性疼痛[10]。剧烈的术后疼痛通过VN回路，激活中枢神经元中的胶质细胞，经MAP激酶通路，释放大量细胞因子和趋化因子(如TNF、IL-1β、CCL2、CXCL1等)，沿着神经突出传递，放大炎症级联反应，加剧炎性疼痛；同时，促进疼痛信号在有髓Aδ类和C类神经纤维中的传递；另一方面，炎症因子和脑源性神经营养因子还可以在中枢神经元中积聚，使得VN活性下降，增加病理性疼痛的中枢敏感性[11-12]。传统的阿片类止痛药物与μ受体结合后产生强大的镇痛效应，伴随μ受体激活的负面效应是VN张力的显著升高，触发呼吸和血管效应，引起呼吸抑制和血压下降[13-14]。

2.3焦虑抑郁情绪在疼痛、饥饿、睡眠障碍、对手术和麻醉的恐惧等诱因下，焦虑抑郁情绪仍就是手术患者最常见的心理反应；在胃肠道切除术、肝切除术、器官移植术等高危手术中，患者发生焦虑抑郁的概率甚至高达80%。围手术期严重的焦虑抑郁情绪削弱了自主神经的储备功能，表现为心率变异性中的高频和低频成分均降低，成为术后谵妄、术后疼痛、PGID、术后尿失禁的独立诱发因素[15]。另一方面，焦虑抑郁状态促使机体进入备战状态，启动神经-免疫-内分泌网络机制，激发全身组织细胞释放皮质醇、儿茶酚胺等激素，降低VN的调节功能[16]；焦虑抑郁情绪还可以通过胰多肽/Y4受体信号通路，抑制VN神经冲动的传递[17]。

2.4禁饮禁食在传统手术管理中，患者于术前12 h禁饮禁食，术后肛门通气/通便后方可进食。长时间禁饮禁食可以放大患者口渴、饥饿、焦虑等负面情绪，增加低血容量性休克、低血糖、过敏性疼痛发生的可能。低血容量通过压力感受器，刺激下丘脑视上核神经元细胞分泌血管紧张素，引起VN的过度激活，可进一步诱发低血容量性休克。血糖低于2.8 mmol/L时，下丘脑背侧核中的AMPK信号通路，抑制神经元细胞表达AMPK，阻断血糖对VN的刺激，损害VN的张力，出现头晕、心慌、冷汗等低血糖症状[18-19]。

2.5术后制动长期卧床休息使双下肢处于被动状态，削弱了由压力反射介导的自主神经调节功能，表现为副交感神经活性下降和交感神经活性上升[20]。髋关节骨折术后，长期卧床的患者更容易发生压疮、下肢深静脉血栓、肺部感染和尿路感染等并发症；患者更易遭受术后疼痛/不适和焦虑/抑郁等负面情感的打击，削弱VN的抗炎、保护心血管、稳定呼吸的功能[21]。

3 加速康复外科对VN功能的保护

3.1 提倡微创手术ERAS推荐腹腔镜手术和机器人手术，强调开展功能优先的微创手术。腹腔镜和机器人手术将视野中的神经、血管、筋膜等清晰成像，帮助主刀医师进行精确的锐性分割，减少对VN的误伤。在中期胃癌根治术中，保留幽门VN并不影响患者术后5年的生存率，并且因食管下括约肌功能的完整性，有效地控制了术后胃排空速度，降低了胃反流(0%vs20%，P=0.038)的发病率[22]。在肝切除术中保留VN，能够促进肝再生，是因为高水平的VN活性刺激库否氏细胞释放IL-6，激活了肝细胞中的信号传导及转录激活因子3[23]。此外，微创手术将手术创伤降到最低，减少神经递质和炎症因子的释放，阻断胆碱能抗炎通路、HPA轴抗炎通路和VN-脾交感神经抗炎通路，减轻对VN的刺激。

3.2优化麻醉镇静方式相较于麻醉深度难控制的吸入性麻醉，ERAS更推荐静脉麻醉，推荐使用短效镇静、短效阿片类镇痛药及肌松药。一项前瞻性研究对比分析了吸入性麻醉和全静脉麻醉的手术应激大小，发现全静脉麻醉组患者血清肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇浓度明显低于吸入性麻醉组，气管插管更加顺利，麻醉复苏时间缩短[24]。这表明，相对于吸入性麻醉，全静脉麻醉减弱了机体的应激反应，从而减轻手术创伤对VN的压力。弱阿片类镇痛药主要通过与κ类阿片受体结合发挥镇痛作用，减少了激动μ类阿片受体继发的VN损害。右美托咪定作用于歧核中的VN核团，抑制γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神经元神经冲动的传递[25]，上调VN的兴奋性，启动胆碱能抗炎通路。

3.3推荐多模式镇痛方案多模式镇痛(multi-modal analgesics，MMA)方案，是指运用两种或两种以上机制各异的止痛药物，联合多种止痛方式，在镇静镇痛的同时，还能缓解患者焦虑抑郁等负面情绪，预防和减少术后谵妄的发生率[26]。非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是MMA方案中的常用药物。塞来昔布作为选择性抑制环氧合酶-2的NSAIDs，在抗炎镇痛的同时，还能维持心脏自主神经的平衡，保护副交感系统，对抗其他药物的VN毒性[27]。由VN介导的镇痛作用可能与在脊髓层面阻断伤害性反射的形成和传递有关；同时，高浓度的ACh、皮质醇及其他抗炎因子减轻了炎性疼痛[28]。针刺止痛，是祖国传统医学中特有的止痛方法。目前认为针灸镇痛的原理在于激活了脑啡肽、β-内啡肽等内源性阿片类物质，上调了VN活性对抗应激反应，从而有效缓解术后过敏性疼痛和炎性疼痛[29]。临床试验也证实，甲状腺术后针刺合谷、内关具有良好的镇痛效果，还能减轻手术应激对器官功能的损伤，提高手术的安全性[30]。

3.4加强术前健康宣教ERAS中强调的术前健康宣教包括了检验检查目的及意义的讲解、围手术期管理流程的告知、睡眠健康卫生的宣讲和手术用药的指导等方面的内容。临床研究表明，健康宣教有助于患者提高对自身疾病的认知，缓解自身抑郁焦虑负面情绪，强化自身的健康行为，从而提高患者自身生活质量，降低术后再入院率[31]。音乐疗法有助于维持交感/副交感神经系统的平衡，是干预焦虑抑郁的新兴手段。音乐中的高频成分刺激Pacinian小体，增加VN的电冲动，电冲动进入下丘脑、中央回、皮质边缘系统等情绪认知中枢，增加人体的兴快感[32]。睡眠健康宣教、发放眼罩、必要时给予安眠药等措施帮助患者改善睡眠质量，使VN在睡眠时得到充分的修复，缓解因失眠引起的焦虑抑郁情绪[33]。

3.5提倡早期营养支持早期营养支持的理念应贯穿整个围手术期饮食管理，它涵盖了避免术前长时间禁食、术后尽早经口摄食、出现营养危机时及早进行营养治疗等内容[34]。对接受胃肠道肿瘤根治术的患者进行早期营养支持治疗被证实可以显著减少术后主要并发症、胃肠道并发症、呼吸系统并发症和术后谵妄的发生率[35]。术前口服碳水化合物可以有效预防胰岛素抵抗，预防低血糖和由低血糖引起的VN损伤。研究表明，葡萄糖能够增加VN细胞膜内外电位差，增加放电频率[36]，不仅不会增加术后并发症，还能保护胃肠道自主神经系统，促进术后功能康复[37]。Karmali等[38]在术后咀嚼口香糖的实验组中发现其pNN50、RMSSD和HF等指标较对照组明显升高，显示出较高的副交感神经活性。这可能与咀嚼过程激发头-VN反射，激活Jak2-Stat3信号通路，抑制肠道巨噬细胞的活化和促炎因子的释放，下调炎症级联反应，改善胃肠功能，促进手术后排气排便[39]。假性喂养还可以刺激胰腺VN，刺激胰腺释放胰多肽，抑制胃酸的分泌，减轻胃食管反流症状。食物刺激胃肠道壁内的机械性感受器和/或化学感受器，激活脑干-VN回路，对胃肠道的反射、排空和消化吸收等生理活动做出适当地调整[40]。营养物质中的富脂质物质一方面可以为机体提供足够的能量对抗手术应激；另一方面与胆囊收缩素受体结合后激活迷走抗炎途径，减轻局部胃肠道和全身的炎症反应，保护胃肠道屏障的结构和功能的完整性[41]。

3.6术后早期功能锻炼运动训练能够维持较高的VN张力，改善心室的舒缩功能，增加心室肌对β-肾上腺素能受体的反应性，维持血压和心率的相对稳定[42]；加强对Hering-Beruer反射的调控作用，维持平稳的呼吸节律，保持一定的呼吸深度。Zhang等[43]将术后功能锻炼作为干预措施，观察其对椎间盘突出患者术后转归的影响。结果显示，实验组患者的腰椎弯曲度，腰椎前凸指数，ral骨倾斜角和腰椎功能评分均优于对照组(P<0.05)；髋膝关节活动度，下肢肌肉力量，神经反射和术后生活质量均高于对照组；术后1年和3年的腰椎功能评分也都显著高于对照组。Shimojo等[44]认为适度的有氧运动能够减轻生理/心理压力，增加VN的张力，阻止脾细胞释放肿瘤坏死因子；同时诱导肾上腺细胞合成、分泌大量多巴胺，进入脑边缘池中，与D1-多巴胺受体结合，削弱多巴胺能神经元的炎症变性反应，减轻氧化应激和炎症效应。

4 结 语

VN广泛地散布于各组织器官中，通过庞大复杂的神经-内分泌-免疫网络，将大脑多个区域的神经冲动转化为内部感知信息，经调节反馈机制，调控各项生命活动，是人体健康的“守护者”[45]。VN损伤是介导术后炎症、术后疼痛、PGID和术后房颤等一系列术后并发症发生发展的潜在机制。为减轻手术应激，减少术后并发症，加快患者术后康复，ERAS采取了微创手术、优化了的麻醉镇静方式、MMA方案、健康宣教、音乐疗法、睡眠干预、术后早期营养支持、术后早期功能锻炼、术前口服碳水化合物等一系列措施，来降低手术应激对VN功能的损伤程度。我们希望让更多外科医师了解到围手术期保护VN功能的重要性，进一步优化ERAS临床管理路径。