NLR 在炎症相关性肿瘤中的影响及清热解毒类药的运用

刘昊，潘玉真

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110000；2.辽宁省中医院，辽宁 沈阳 110000）

0 引言

NLR 是指血液中性粒细胞与淋巴细胞的比值。作为机体炎症性指标之一，与多种疾病的发生发展有关。两种细胞在血液中通常保持着相对恒定的比例，肿瘤患者因疾病本身，致使NLR 发生了变化。NLR 高水平的肿瘤患者往往有着更差的疾病分期、治疗和预后，以及更短的生存期[1]。NLR 的改变可能意味着机体炎症与免疫系统功能的紊乱。

1 慢性炎症与肿瘤

肿瘤的产生与机体的慢性炎症存在桥梁[2]。19世纪，人们第一次在手术切除的肿瘤组织中观察到了白细胞[3]。有数据表明，五分之一左右的新生肿瘤与机体本身的炎症反应有关[4]。如吸烟，空气灰尘、工业污染颗粒物等引发的气管慢性炎症会增加相关肺癌的发生率：念珠菌引发的口腔癌：与幽门螺旋杆菌有关的胃癌等。其诱导肿瘤的分子机制复杂，这些炎症反应通过改变机体微环境，引发一系列相关炎症趋化因子或是相关信号通路等方式参与肿瘤生成。NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值）是机体系统炎症因子指标之一，一定程度上可以反映机体的炎性状况。其数值水平的背后与肿瘤的发生发展转移密切相关。

2 NLR 与肿瘤发生发展转归的关系

2.1 NLR 与肿瘤相互影响

NLR 的形成可能与肿瘤的增大有关。肿瘤的增大会对周围临近组织进行侵袭破坏，这些受损的组织，能够产生趋化因子（CCL2、CCL3、CXCL2），脂质，诱导因子MMP9 等物质，一方面引发机体的非特异性炎性反应，使外周血细胞的水平发生改变，从而导致中性粒细胞的及淋巴细胞比例的改变[5]。

另一方面，肿瘤细胞的生长需要一个特定的微环境（TME）以及供给血管网。TME 由非恶性肿瘤细胞和非细胞组分共同构成，包括组织细胞、淋巴细胞、血液细胞、脂肪细胞和周围的基质。因为趋化因子的存在，受损的组织会吸引血管当中的炎性细胞和免疫细胞来对其进行修复。这些浸润在肿瘤周边的炎性中性粒细胞名为肿瘤相关性中性粒细胞（TAN）。慢性炎症的个体与常人相比更易引发肿瘤性疾病。

中性粒细胞的增多意味着机体存在着潜藏的炎症反应。中性粒细胞具有促进和抑制炎症产生的双重作用，而炎症在某些特定环境下能够引起肿瘤细胞的增值。根据其功能，可以将肿瘤相关性中性粒细胞TAN 划分为两个亚型N1 和N2，分别表现出对肿瘤细胞的抑制和促进作用[6]。N1 类中性粒细胞通过细胞毒作用或是参与刺激T 细胞的活化，从而直接杀伤肿瘤细胞。N2 类中性粒细胞分泌的过氧化物酶分子可以抑制T 细胞及NKT 细胞的功能，导致肿瘤的增值和转移[7]。在肿瘤发病的初期，TAN 细胞以N1 类细胞为主，但随着时间进展，N2 类细胞会逐步增多，这来自于肿瘤微环境的存在。TME 通过分泌转录生长因子（TGF-β）和1 型干扰素（1-IFN）两种因子进而影响TAN 细胞的种类。1-IFN 促使TAN 细胞向有利的N1 类细胞分化，而TGF-β 能够使TAN 细胞及N1 类细胞向N2 类细胞分化[8]。

分化后的TAN 细胞会分泌细胞因子进一步干扰肿瘤的增值，如IL-1、IL-6、IL-17 以及TNF-α、TGF-β 等[7]。肿瘤分泌的G-CSF 可以诱导中性粒细胞分泌PROK2，PROK2 是一种与肿瘤血管生长有密切关系的有丝分裂因子[9]。在G-CSF 的作用下，IL-17不仅可能会引起及NLR 的升高，还会导致中性粒细胞大量移动到肿瘤组织当中。

肿瘤坏死因子TNF-α 的作用具有双重性。其功能取决于其存在的浓度，高浓度的TNF-α 会选择性杀伤肿瘤细胞，但低浓度的TNF-α 会促进肿瘤细胞的增值，中性粒细胞慢性分泌的TNF-α 可能会对局部肿瘤细胞的增值造成影响[10]。

2.2 促进新生血管生成及肿瘤增值转移

微环境中的TAN 细胞可以抑制T 细胞的活化和分泌促进新生血管形成所需要的物质，它所分泌的基膜酶能够帮助肿瘤细胞更轻松的突破基膜发生转移。普通的组织修复往往是有限制性的，但肿瘤细胞通过所分泌的VEGF 血管内皮生长因子，让胞外基质和新生血管不断产生，促使着肿瘤的增长。NLR 高水平的患者，因为中性粒细胞及淋巴细胞比例的变化，会使得肿瘤细胞周边的TME 发生改变。

除了产生炎症，TME 还会对机体的免疫系统造成影响。TME 中存在的淋巴细胞分为T 细胞，NK 细胞,B 细胞和少量的浆细胞。淋巴细胞可以有效抑制肿瘤的增值及转移，能够直接杀死肿瘤细胞，在肿瘤的治疗及干预上十分重要。NLR 高水平的患者，淋巴细胞数目的相对减少显然是不利的。此外，TME中以Th2 细胞介导的免疫反应为主，此类细胞却常伴随着免疫缺陷、功能的消失[11]。N2 类中性粒细胞以及肿瘤细胞生命活动分解产生的乳酸和腺苷，能够抑制效应T 细胞的活化。Th2 细胞分泌的GMCSF 因子，可能会促进MDM2 的表达，MDM2 的过度表达常常与抑癌基因P53 呈负相关，这可能会致使肿瘤增值转移[12]。

还有一些淋巴细胞以调节性T 细胞Treg 的形式存在，在TME 中常常见其数目的增多，这类细胞起到抑制肿瘤免疫反应的作用，同时它们也参与T 细胞介导的自身免疫性疾病。这可能使得运用免疫诱导PD-1 类药物，在激活T 细胞，杀伤肿瘤细胞的同时，也会因Treg 细胞的存在，从而引发机体的免疫性炎症反应。这种免疫性炎症引发的肿瘤加剧，可能是PD-1 类药物引发肿瘤超进展的原因之一。

TGF-β 除引导N2 类细胞的分化，还促使着肿瘤上皮间质化的形成（EMT）。研究发现，EMT 可能是肿瘤转移的第一阶段。上皮组织是一种具有粘聚性的组织，各细胞紧密连接。而间质细胞结构松散，组织往往缺乏极性。上皮细胞向具有移动能力的间质转化可能使肿瘤具有更强的转移侵袭能力[13]。

2.3 产生耐药

微环境的改变不仅对肿瘤的增值转移造成影响，也会引起机体对药物的不敏感。周边的吞噬细胞和中性粒细胞可以通过吞噬药物或是分泌药物消化酶的方式来对药物进行降解，而大量的白细胞浸润亦会使外周基质不断受到炎性刺激，使其转变成更紧密结实的纤维缔组织。这种由纤维基质和炎性细胞构筑起的屏障，能够阻碍外周血管药物运送到肿瘤细胞当中。这些方式限制了肿瘤细胞对药物的吸收，使患者发生了耐药的情况。而周边组织对肿瘤药物的吸收，有时会引起机体DNA 的损伤，这种损伤造成的机体应激反应，经常使得更多的外周细胞基质纤维化，从而保护正常组织，但变性的基质会分泌促进肿瘤生长的因子，从而造成肿瘤组织的改变。

2.4 有关患者预后状态

大量文献指示，NLR 对肿瘤患者治疗的全程预后状态有一定指导意义。术前NLR 高水平的患者较低水平往往有着更差的病理分期，更易引起肿瘤的二次复发，残存肿瘤不易净，更高的脏器转移发生率，相关并发症发生概率也会增加，其生存率及总生存期都会较低水平患者有所减低。化疗的患者其对药物的敏感度会下降，更易产生耐药状况。此外，高水平的NLR 也会增加心脑血管疾病的发生概率，引发相关系统死亡率的增加。

在肿瘤发病及术后恢复初期，或是放化疗后的疾病稳定期，NLR 指标常趋于稳定，一旦肿瘤进展，少量残存癌细胞增值转移无法通过影像学设备检测出来，通过全身的炎性指标情况，NLR 增高结合肿瘤标志物可能会提示着肿瘤存在着进展状态。而对于化疗所产生的骨髓抑制，或是升白类药物所引发的粒细胞波动，可以参考中性粒及淋巴细胞的百分占比，但其临床指导意义可能次于前者。

3 中医药对于肿瘤的认知及治疗情况

“肿瘤”这一名词在传统中医著作中未有明确指出，大体属于古籍当中“积聚”“伏梁”“鼓胀”等病范畴。如《难经·五十五难》记载“积者，阴气也；聚者，阳气也。故阴沉而伏，阳浮而动。气之所积，名曰积；气之所聚，名曰聚。”《素问·腹中论》“帝曰：病有少腹盛，上下左右皆有根，此为何病？可治不？岐伯曰：病名曰伏梁。”这是古籍文献中首次出现与肿瘤疾病有关的疾病名词。古人将其发病原因大体可以分为“先天禀赋不足”，“正气虚衰”，“邪毒外感”，“饮食不节”，“情志失调”五个方面。

中医对于肿瘤的发病机制解释不尽相同，但大多认同此病由气血不流通所致，“气血凝滞”应是此病发生发展的主要病机。此外病机可以通过内外两个方面进行概括。

内在病机方面，遵循经文“正气存内，邪不可干”的理念，先天中气及后天脾脏的虚衰是疾病生成发展的重要机制。与现代基因遗传等因素相结合，可以了解到母胎所带来的孱弱，使得先天精气不足。此外，脾主运化水谷精微，为气血生化之源，后天脾脏的亏乏，使得人体不得气血所养，致使阴阳失衡，抗病能力下降。

外在病机方面，“毒邪”外感是本病发生的另一个重要组成机制。平人素体亏虚，生活习惯不良，致使“毒邪”直接侵入人体，久则积于脏腑经络，损伤气血脉络，淤血积聚。最终内外感伤，合而致病。病位涉及肝、胆、脾、胃、胰等脏腑。病程总体以“本虚标实”为主，以“扶正抗癌”为主要治疗原则，注重疾病的早期干预治疗，强调“带瘤生存”

中医药作为区分于现代医学的一种独特治疗手段，治疗方法通常可划分为汤药、针灸、外敷、成药、针剂等方面。现代中医学正是通过采取这些方法来达到治疗肿瘤目的，并且在治疗过程中，常分为5 个阶段，中医巩固，中医防护，中医维持，中医加载及单纯中医药治疗。巩固治疗是对常规肿瘤术后的患者进行中医药治疗，维持治疗是对病灶已经稳定的患者进行治疗，两者皆在通过运用中医药从而降低肿瘤复发及转移的概率，增强患者体质，减少术后反应。防护治疗是在患者接受化疗、放疗、靶向、免疫等治疗的同时，运用中医中药减少其不良反应的发生，改善患者的不适症状。加载治疗是面对一些不耐受放化疗常规剂量的老年或体虚患者，一方面减少放化疗的剂量，另一方面配伍中医药增强抗肿瘤力度。单纯中医治疗是对完全不能耐受现代医学治疗的患者，运用抗肿瘤的草药进行单纯的中医药治疗，尽可能的治愈瘤体疾病，改善生活质量。前四者与单纯的中医治疗不同，在与现代医学结合的过程中，中医治疗更多的是起到一种辅助治疗作用，把治疗目的放在了减少术后并发症及相关药物不良反应等作用上。如在对术后问题上，中医药再治疗术后不良反应方面具有明显的疗效。其不仅可以减少患者的不良反应，改善生活质量，还可以使患者在一定时间内恢复到术前的身体状态，增强自身的免疫力及抵抗力。放化疗患者积极的协同配伍中医中药，可以更快的增加人体自身正气，增强抗癌能力，改善放化疗所带来的副反应，还可以适当增强对肿瘤细胞的杀伤能力，对疾病的治愈起到良好的作用。还可以作为一种补充替代疗法，用于治疗不耐受常规手段的晚期患者。在于恶性肿瘤的斗争过程中，中医药的介入已经逐步取得了令人满意的结果。

临床治疗上,根据辩证论治的原则通常将其分为气滞证、血瘀证、脾胃气虚等证型。如气滞证，则可选用柴胡舒肝散，逍遥散等；血瘀证，选用血府逐瘀汤，桃红四物汤等；对于脾胃气虚的患者，则常以四君子汤，补中益气汤等作为底方。再根据患者临床变现不同及各自的体质特点，进行药物加减。针灸和中药外敷运用在肿瘤患者的癌性疼痛治疗上，也已经取得了很好的治疗效果。

有医家在这些传统理论的基础和现代化临床实践经验的指导下提出了对于肿瘤病机的独到见解，认为“癌毒”是导致恶性肿瘤发生发展的关键。胰腺癌多为湿热瘀毒互结而成,痰瘀不散,津液耗散，久则脏腑阴阳失衡,癌瘤形成。“痰饮和瘀血”两者作为为人体代谢异常，在某些致病因子的作用下所产生的一种病理产物，中医有“痰淤同源”的说法，当人体免疫力减弱时，或者是其它化学物理等有毒物质诱导下，又可以转换成新的致病因素。有研究发现，其可能是肿瘤形成前的一种“过渡产物”，促使着肿瘤的生长，并且在肿瘤形成后，通过分泌致病因子，干扰机体代谢途径，从而产生更多的“痰饮和瘀血”，因此肿瘤患者常常伴随着血液的高凝，气津两亏等状态，面临“肿瘤→痰饮和瘀血→肿瘤”的恶性循环。湿热毒素在“痰饮瘀血”，“癌毒”，“肿瘤”的病变过程中占有关键作用。因此在治疗上应以“抗癌解毒，清利湿热”为首法，增加清热解毒类药物的运用，酌情辅以软坚散结,益气生津的药物。清热解毒类药物作为常用药物的一种，在临床治疗过程中占有很大比重，适用于中医在临床辩证过程中诊断为有“热证”的病人。这些患者常常表现为发热烦躁，口干口苦，尿黄便秘，甚则血热妄行，出现咳血呕血，皮肤发斑等症，舌红舌黄，脉象滑数有力。此类患者，运用中医清热的方法往往能取得很好的疗效。常用药物如黄芩、苦参、板蓝根、连翘等，针剂如苦参注射液，清开灵注射液等，成药如西黄丸、华蟾素等。

4 清热解毒类中草药物对肿瘤相关炎症的影响

炎症大多具有红、肿、热、痛的表现。中医认为此邪为“火毒”，“火性炎上”，“火毒”的产生是肿瘤产生的重要因素。此类药物大多苦寒清热，虽伤及脾胃消化系统，但具有燥湿去火，凉血解毒的神奇功效，一些药物如半枝莲，白花蛇舌草同时还能够软坚散结抗癌。同时，它们还有杀菌，消毒，抗氧化，诱导趋化因子，调节炎症通路及免疫调节的作用。如对于一些肿瘤患者化疗的耐药情况，这可能与肿瘤组织的炎症病理学情况有关，有研究表明，在肿瘤组织的周边及较远正常组织，均有免疫炎症细胞的浸润，以淋巴细胞，中性粒细胞为主，或偶有涉及浆细胞。这些炎性细胞或通过分泌炎性因子或通过细胞自噬等机制从而干扰了肿瘤耐药通路，进而影响了化疗药物对肿瘤的治疗。对此，我们也许可以尝试搭配清热解毒的中药草，如白花蛇舌草，半枝莲，苦参等通过消除肿瘤周边的炎症情况，从而解决耐药难题。近年来，随着对基因分子水平认知的深入，以及中药有效成分的挖掘，使得传统的中医理念迎来了新的进展。分析研究这些新的思路与方法，可能会为未来中医药治疗恶性肿瘤提供参考依据。如穿心莲内酯在抗炎的同时，还能够调节血管内皮VEGF 受体及NF-kB 信号通路，对于肿瘤及炎性具有双重调节意义[14]。一些粒细胞通过PI3K 的途径，促进肿瘤的转移，而白花蛇舌草恰恰具有调节PI3K 的作用[15]。血管扩张因子前列腺素PGE2 具有极强的致炎作用，它能够造成组织水肿，同时具有白细胞的趋向作用，吸引中性粒细胞聚集到炎症组织，加重炎症进一步扩散。金银花、板蓝根、蒲公英类的提取物当中都具有抑制环氧化合酶COX-2的活性成分，这可以帮助减少PGE2 的含量[16-18]，从而减少肿瘤TME 中中性粒细胞的聚集。鱼腥草可以有效抑制血液中IL-1、IL-8、TNF-α 的浓度[19]，连翘酯苷活性极强，可以减少IL-1β 和IL-6 的量[20]，这也许会帮助减少肿瘤相关性中性粒细胞相关炎症介质的释放。黄芪中特有的多糖成分可以促进T 细胞的增值活化，恢复机体的免疫功能，这可能会恢复TME 中衰竭的淋巴细胞活性，改善外周血液中的淋巴细胞转化率水平[21]。苦参清热燥湿，杀虫利尿抗肿瘤，可以抑制T 淋巴细胞的异常增值以及Th2淋巴细胞分泌细胞因子[22]，这可能会改善TME 中Th2 细胞引起的肿瘤增值情况及减少PD-1 类药物自身免疫性炎症的发生。

5 讨论

一般状况下，炎症是机体受到损伤后，所产生的本能防御反应，是机体的一种正常表现，炎症通常由一系列炎症诱导因子引发，其引发的体温升高以及病变过程中的增生、渗出往往具有积极意义。但对于肿瘤患者，炎症与损伤的持续刺激，使机体进入不可控的模式下。这种非可控性炎症导致在肿瘤状态下，炎症与肿瘤常相互影响，炎症可以促进肿瘤的增值转移，肿瘤也能够通过组织破坏引起机体炎症。抗肿瘤药物在治疗过程中，无论是耐药的产生，还是引发自身免疫性炎症，甚则肿瘤的进展情况都受肿到瘤周边的TME 炎症浸润影响。因此，搭配抗炎类药物可能会增加化疗的敏感度，减少肿瘤转移情况的发生，一定意义上抑制肿瘤细胞的增长。

常规服用抗炎NSAIDs 类药物即便可以减低癌症的复发率，有一定预防意义[23]。但此类药物大都会抑制COX 及血小板的聚集，长时间大量的服用很容易引发心脑血管类疾病。清热解毒类中草药具有明确的抗炎效果，疗效确切。临床常用药物如金银花，连翘，蒲公英，板蓝根，白花蛇草，半枝莲等。

相比传统化学合成类抗炎药，天然草药运用时间长，拥有更小的毒副反应。现代药理学证明，清热解毒类药物具有减少血管炎症介质释放，抑制炎症趋化因子表达，清除自由基，改善血管通透性，调节花生四烯酸代谢，调整炎症细胞因子及通路等作用[24]。与普通化合药物抗炎机制的单一性相比，草药中含有的多种生物碱及活性成分，在恰当的方剂配伍下可以同时从不同的机制途径进行抗炎，这可能一定程度上会增加抗炎的效果。然草药成分复杂，各组成分间是否一定是协同抗炎作用，其抗炎效果是否与药味，药类，药量浓度成正相关，是否各草药间还存在相反的消极作用，与肿瘤类药物合用会不会发生某些化合反应，仍需我们继续探究。