2型糖尿病认知功能障碍的影响因素研究

张子扬，姚琳，王洪峰

长春中医药大学，吉林长春 130000

2019年中国糖尿病患病人数达到1.16亿，是世界上糖尿病患者最多的国家，糖尿病相关死亡人数达82万，未诊断糖尿病比例达到56%，近十年来成年人糖尿病患病率增加了2.4倍，未来患糖尿病的人数还将继续增加[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)也称为成人发病型糖尿病，是一组以高血糖和葡萄糖耐受不良为表现的代谢紊乱疾病。多在30岁以后病发，占糖尿病患者90%以上。因为胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或二者兼有引发。长期存在的高血糖，致使各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损伤、功能障碍。认知障碍意味着患者在认知领域的表现能力下降，包括记忆、语言、执行、注意力等。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的一种中间状态。分为两型：遗忘型（amnestic MCI）包含单一领域遗忘和多个领域遗忘，非遗忘型(non-amnestic MCI)包含单一领域认知功能受损和多个领域认知功能受损。糖尿病认知功能障碍（diabetic cognitive impairment,DCI）是糖尿病引起的严重慢性并发症之一，是介于脑老化与痴呆之间的一种认知缺损状态，包含认知功能的减退，轻度认知损害[2]。常见的与糖尿病相关的认知障碍包括记忆力下降，学习检索困难、注意力障碍等。2型糖尿病对视网膜、肾脏、心血管和周围神经系统的有害影响已被广泛承认，而关于2型糖尿病对认知功能影响的研究较少。研究发现17.5%的老年2型糖尿病患者存在中度至重度日常生活活动障碍，11.3%存在认知障碍，14.2%存在抑郁，同时糖尿病患者的功能残疾发生率很高，包括听力障碍、视力受损和执行日常生活活动能力困难等。研究者[3]认为应当将认知功能的检查包括执行、记忆、学习、注意力等作为常规临床检查的一部分，因为2型糖尿病患者或者其家人不能对认知功能障碍做出及时的认识。同时糖尿病患者的功能残疾发生率很高，包括听力障碍（48%）、视力受损（53%）、近期跌倒史（33%）、害怕跌倒（44%）和执行日常生活活动能力困难（39%）。该文就影响2型糖尿病认知功能障碍的主要影响因素综述如下。

1 高血糖（hyperglycemia）

高血糖是2型糖尿病的标志，也是影响认知功能降低的重要原因。高血糖通过氧化应激或者晚期糖基化终末产物（AGEs）等的积累对中枢神经产生毒性从，而影响认知功能。氧化应激是指机体的自由基生成增多，肃清本领下降，AGEs是过多的糖和蛋白质联合的结果，会加快人体的老化和慢性疾病。AGEs通过影响血管壁多种代谢，破坏人内皮细胞的氧化还原的稳态，同时氧化应激与糖尿病期间对内皮发生的有害作用有着关键作用[4]。糖化血红蛋白（HbA1c）升高和糖尿病都与情景记忆下降有关，且HbA1c对女性的情景记忆的影响比男性更为严重[5]。血糖升高的严重程度和持续时间都是影响认知功能加速下降的参数，并且研究者发现青春期早期(11岁)的认知功能可以预测70岁时的HbA1c水平和认知功能，此外，研究者还发现70岁时认知功能降低与70～79岁的HbA1c增加有关[6]。另有研究[7-8]表示二甲双胍治疗的高血糖症会增加认知功能障碍的风险，在一项多达9 901名参与者的临床实验证明长期服用杜拉鲁肽可能通过改善胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌从而降低认知功能障碍。以上研究表明高血糖在糖尿病诱导的认知功能障碍中发挥重要作用。

2 低血糖（hypoglycemia）

如今T2DM被公认为是影响认知功能下降的重要危险因素。葡萄糖是大脑的重要能量源泉，急性低血糖可能会诱发脑水肿，长时间的低血糖会引起大脑损伤，导致认知功能下降。低血糖是糖尿病患者在降血糖治疗时的主要不良反应，有研究者[9]指出低血糖和认知功能下降风险增加之间存在显著关系，在7年的随访中，有低血糖病史的患者与那些没有发生过低血糖事件的患者相比，其风险几乎增加了3倍，而在另一项针对11 495例异常血糖患者的研究[10]则认为低血糖不会增加认知功能障碍的风险。瞬时受体潜在规范通道6（TRPC6）被证明是有希望预防DCI的阳离子通道，其主要是作用在于协调DCI患者的线粒体动力学[11]。总体上低血糖导致DCI的发生机制目前尚不明确，需要更多的临床研究及动物实验来佐证。

3 β淀粉样蛋白沉积（β-Amyloid deposition）

神经退行性变而非脑血管病变可能是T2DM相关认知障碍的关键因素。T2DM可促成神经退行性变，其作用大概与tau磷酸化有关。T2DM相关灰质丢失主要分布在颞内侧、扣带前部和内侧额叶，白质丢失主要分布在额叶和颞叶。当调整海马体和总灰质体积时，这些联系的强度减弱了近一半，但脑血管病变或白质体积的调整则没有变化[12]。有研究表示[13]糖尿病患者胰腺中的胰岛淀粉样多肽，以及认知功能障碍时大脑中的淀粉样aβ和tau蛋白可能通过交叉播种相互作用，将这两种疾病与共同的致病机制联系起来。

4 糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）

糖耐量受损(IGT)是导致认知功能障碍的一个致病因素，发生在糖尿病发展前。糖耐量受损是正常血糖向糖尿病过渡的一个异样代谢状况，首要体现为餐后血糖升高。糖耐量受损意味着糖尿病发病的危险性增加，可以对生活方式，饮食方式等进行基础干预。由于糖尿病前期IGT有可能得不到重视，这可能导致认知功能的下降[14]。因此对糖耐量异常现象要重视，提早控制血糖，减少认知功能下降的风险因素[15]。

5 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是认知功能障得一个特征，一般情况是先于T2DM发病数年。IR或胰岛素信号转导障碍是T2DM的一个普遍特征，IR是糖代谢改变的主要元凶，并与细胞死亡途径相互依赖，形成了T2DM与认知功能障碍联系的基础，它可能加剧aβ的积累tau高磷酸化，破坏葡萄糖运输、能量代谢，海马结构-工作和发布记忆通路。研究发现[16]大鼠脑中胰岛素代谢降低与空间学习能力下降有关。糖尿病大鼠的逃避潜伏期明显增加，海马神经元磷酸Akt/CREB、SYP和BDNF等下游分子也较正常组下调，这些数据表明高血糖引起的神经元病理学障碍和Akt/CREB信号通路可能抑制认知行为，引起海马神经元病理学障碍和认知功能障碍[17]。

6 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）

中枢胆碱能神经系统紊乱是导致DCI的重要原因之一。乙酰胆碱（Ach）是大脑内负责学习和记忆的一种兴奋神经递质。海马组织中的乙酰胆碱是目前发现的与认知功能关系最为密切的神经递质。在一项动物实验[18]中主要通抗炎和抗氧化作用阻止海马神经元丢失，从而部分逆转糖尿病相关的大鼠认知能力下降。研究[19]认为DCI的发生机制可能与大脑皮质AchE表达上调，及PI3K/Akt/mTOR通路激活有关。通过调节乙酰胆碱以防止突触缺失和调节谷氨酸以减缓神经退化，这两种方式能够缓解认知功能缺陷。

7 炎症（inflammation）

越来越多的证据表明[20]，神经炎症和DCI之间存在联系。有研究者认为外周和中枢炎症是DCI的基础。TNF-α是慢性炎症的重要介质，而认知表现的差异与TNF-α基因多态性相关。白细胞介素-6（IL-6）的水平增高对神经具有毒性，在中枢神经系统中表达并影响脑功能，包括学习记忆等，阻断IL-6则可以有效改善长期记忆。小胶质细胞和星型胶质细胞的进行性激活及随后的促炎分子过度产生都与之相关联，同时释放抗炎介质，对抗炎症。在症状前期针对这些炎症分子进行检测可能对早期诊断认知功能障碍有帮助[21]。有研究[22]表示通过摄入多酚类、萜类、黄酮类等不饱和脂肪酸有助于通过增强抗氧化活性，抗炎等机制预防糖尿病患者认知能力的下降。

8 HPA轴调节异常（HPA axis dysregulation）

神经元缺陷和HPA轴损伤之间的联系，以及海马体的神经解剖学改变，暗示了对糖尿病患者认知能力的负面影响。下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）的组成部分调节着循环中的皮质醇水平，皮质醇水平通常以昼夜节律波动，表现出早晨的最高点和晚上的最低点[23]，并且有研究认为糖皮质激素与皮质萎缩、海马体积缩小和脑室增大有关。调查研究表明2型糖尿病患者中存在HPA亢进和声明性记忆缺陷，这两种变化都可能反映出血糖控制不佳对海马形成的负面影响。

9 大脑结构改变（structuralchanges）

糖尿病与糖尿病患者大脑微观结构的变化有关，包括灰质体积（GMV）的变化[24]。晚期脑功能的缺损与高糖化血红蛋白（HbA1c）患者的代谢综合征相关因素联系密切。HbA1c被认为是脑萎缩发生率较高的危险因素，而颞叶萎缩被认为是认知功能损害和痴呆的早期标志。白质微观结构损伤和白质高强度（WMH）严重程度都与信息处理速度，注意力和执行功能损伤的程度有关。伴有病灶的脑室增大和WMH也被认为是T2DM较差认知功能的潜在标志。甚至在糖尿病相关认知功能障碍的临床诊断之前，大脑结构特性的这些变化就已经被发现了[25]。

10 微血管疾病（microvascular disease，MVD）

已有研究表明[26]，随着脑微血管疾病(MVD)的出现，2型糖尿病患者容易出现认知功能障碍。微血管和代谢生理学密切相关，高血糖和微血管功能障碍(MVD)之间的关系是双向的，并构成恶性循环，糖尿病中的MVD影响许多器官，这可能在糖尿病相关的合并症中发挥作用，如抑郁症和认知障碍，MVD先于2型糖尿病的出现并且可能会助长血糖的升高。

11 内质网应激（endoplasmic reticulum，ER）

大量研究都有解释内质网应激（ER）在糖尿病并发症中起到的重要作用。内质网应激（ER）介导的细胞凋亡可能参与高血糖诱导的海马突触和神经元损伤从而促进糖尿病认知障碍。由糖尿病诱导的自噬，可能通过内质网应激介导的JNK通路，这可能保护神经元免受内质网应激相关的细胞损伤[27]。有研究表明通过抑制ER和NLRP3炎症小体激活能够减轻糖尿病脑病。成纤维细胞生长因子（FGF1）可以发挥其神经保护的作用并调节血糖，达到改善DCI的目的。糖尿病通过调节海马中的PERK信号和PI3K/AKT信号来抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的活性，并随后抑制脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，而FGF1可以逆转该信号。

12 抑郁症（depression）

越来越多的研究都证实，2型糖尿病认知功能障碍患者抑郁样行为的合并症相当多。这两种疾病具有共同的生理病理机制，包括胰岛素抵抗和慢性细胞因子相关炎症反应、HPA轴活动、皮质醇水平等因素。在症状上表现为情绪低落、执行能力和记忆力下降等，且拒绝服用抗抑郁药物的糖尿病患者认知能力下降更为明显。由此可见，控制血糖和抑郁可以预防认知能力的下降，同时能够帮助患者获得更好的治疗效果。

13 小结

DCI患者的多个认知功能领域受损已经被证实，由于影响因素较多、发病机制复杂、起病隐匿、诊断方法比较局限，临床治疗缺乏十分有效的手段，且DCI处于神经内科与内分泌科的交叉学科，经常被忽视，没有进行及早的治疗干预，因而发现时往往已经发展为重度认知功能障碍。对于哪些抗糖尿病药物可以有效缓解认知功能障碍，目前没有一个明确的共识。通过对其相关影响因素进行探究，可尽早发现疾病，延缓疾病发展，保证患者机体健康。虽然对糖尿病对认知功能的影响已经做了很多研究，但许多问题仍然存在，糖尿病患者认知能力下降不可能完全由任何单一因素造成，相反它们是多因素共同作用，导致认知能力缺失。在未来的研究中应当进一步关注发展机制的研究，为2型糖尿病及其共病寻找确切的证据。