临床药师参与一例儿童肺炎支原体肺炎用药的干预及评价

（德阳市人民医院，四川 德阳 618000）

0 引言

静脉使用阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体一直以来存在争议，该药的说明书尚未明确儿童人群可以使用。但在耐药性肺炎支原体或难治性肺炎支原体的临床实践中，儿科专家们又主张静脉加口服阿奇霉素的序贯疗法。作为儿科临床药师，如何权衡儿童用药的安全性、有效性、合理性是本文想要探讨的重点。现就患儿的临床治疗、用药干预、用药评价汇报如下。

1 病历资料

患者为11岁7个月男性学龄期儿童，因“发热4天，加重伴咳嗽1天”于2020年3月7日入院治疗。入院前4天患者无诱因反复发热，体温最高39.5℃，口服退热药物后体温可降至正常，但易反复。患儿热退后精神可，无明显咳嗽、流涕、喷嚏、腹痛、腹泻等症状。于当地诊所就诊后使用头孢类药物口服（具体药物及剂量不详）后，患儿症状无明显好转，仍有发热，以夜间为主。入院前1天患儿出现阵发性咳嗽，约2-3声/次，4-5次/天，伴有喉间痰响，其余症状同前。于我院急诊就诊，查体听诊可闻及双肺呼吸音粗，左肺下叶闻及细湿啰音，血常规提示：WBC9.83×109/L、L%21.0%、N%68.5%、RBC5.21×1012/L、HGB139g/L、PLT232×109/L、hs-CRP6.68mg/L。胸部CT检查提示：①左肺下叶多发病变，考虑支气管肺炎可能性大。②右肺下叶后基底段炎性小结节。急诊以“肺炎”收入我院儿科治疗。

入院查体：体温36.5℃，脉搏94次/分，呼吸21次/分，血压108/68mmHg，体重35kg。患儿神志清楚，反应好，面色红润，无脱水貌，无皮肤黄疸,皮肤弹性好，颈、腋下、腹股沟未扪及肿大淋巴结。咽充血，扁桃体Ⅱ度肿大，双肺呼吸音粗，可闻中细湿啰音。心音有力律齐，无杂音。腹部及神经系统查体无特殊。入院完善检查后，予吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3g+吸入用异丙托溴铵溶液2mL雾化吸入bid雾化化痰、盐酸氨溴索注射液15mg ivgtt bid、注射用头孢噻肟钠 1.75g ivgtt q8h抗感染等治疗。经上述治疗后，患儿精神、食欲好，未再次出现发热，仍有阵阵咳嗽，但症状较前稍有好转，查体咽部仍有充血，扁桃体II度肿大，双肺呼吸音粗，可闻及中细湿啰音。

3月11日患儿肺炎支原体抗体滴度检查：1：80阳性。3月12日患儿肺炎支原体RNA扩增定性检测：阳性。请感染科专家会诊后（注射用阿奇霉素在四川省按照特殊级抗菌药物管理），考虑加用阿奇霉素静脉滴注抗肺炎支原体治疗。用药前完善心电图检查，提示窦性心率不齐，正常心电图。告知患儿家属用药必要性，并签署超说明书用药知情同意书后开始阿奇霉素治疗10mg/kg ivgtt qd。3月13日临床药师审核医嘱时发现该条用药医嘱，打电话询问管床医生后建议改用口服阿奇霉素治疗。3月14日临床药师与上级医生电话沟通，强调静脉用阿奇霉素可导致心率失常、过敏性休克等严重不良反应，建议静脉阿奇霉素使用2-3天逐渐改为口服阿奇霉素序贯治疗。上级医生认为该患者胸部CT存在大片实变影，有静脉使用阿奇霉素的必要性，并同意临床药师将静脉用阿奇霉素改为口服序贯治疗的建议。

患儿于3月12日至3月16日开始第一个疗程的静脉阿奇霉素治疗，3月20日至3月22日开始第二个疗程阿奇霉素治疗。3月14日患儿血常规复查WBC11.53×109/L、L%24.2%、N%65.3%、RBC5.16×1012/L、HGB137g/L、PLT321×109/L、hs-CRP1.11mg/L。医生考虑使用头孢噻肟抗感染已足8天，故停用头孢噻肟。3月24日查房患儿精神、食欲可，体温正常，偶有单声咳嗽，无明显痰响，查体咽部无充血，扁桃体Ⅰ度肿大，双肺呼吸音稍粗，无干湿啰音。患儿胸部CT复查提示：左肺下叶炎症，较前吸收减少，考虑治疗有效予以出院，出院带药阿奇霉素肠溶胶囊0.25gpoqd（3.27-3.29）继续治疗。

2 用药分析及评价

患儿为11岁7月男性学龄期儿童，体重35kg，因“发热4天，加重伴咳嗽1天”入院。入院前有反复发热、咳嗽等表现，门诊就诊时可闻及肺部呼吸音粗，左下肺存在固定中细湿罗音。血常规检查提示白细胞基本正常，中性粒细胞百分比偏高，胸部检查提示左下肺炎变。入院考虑为社区获得性肺炎给予头孢噻肟 50mg/kg ivgtt q8h抗感染治疗。头孢噻肟为第三代头孢菌素，可覆盖儿童社区获得性肺炎的常见病原菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌、大肠埃希菌等，多用于住院儿童社区获得性肺炎的首选治疗药物，故患者初始用药的选药、药物用法用量不存在问题。

入院第5、6天患儿肺炎支原体抗体滴度及核酸筛查均提示阳性，考虑存在近期肺炎支原体感染，有使用阿奇霉素治疗的指征。经感染科会诊后，选择阿奇霉素10mg/kg ivgtt qd连用5天作为第一个疗程。首个疗程结束后3天后给予阿奇霉素10mg/kg ivgtt qd连用3天作为第二个疗程。静脉阿奇霉素治疗结束后患儿症状有明显好转，出院后继续给予阿奇霉素250mg po qd连用3天作为第三个疗程。在治疗初期，临床药师通过查阅患者住院病历认为目前患儿基本无发热，且咳嗽较入院前有明显好转，可以考虑口服阿奇霉素继续治疗。在与该患者的上级主管医生沟通后，医生考虑到患者入院胸部CT 提示左下肺叶存在大片实变，需要加强抗感染治疗，口服阿奇霉素治疗效果不如静脉用药好。药师考虑到静脉用阿奇霉素发生严重不良反应风险更大，因此建议静脉加口服阿奇霉素的序贯治疗方案，上级主管医生同意并采纳。

儿童静脉使用阿奇霉素治疗肺炎支原体感染的临床实践中，目前还存在着一些困惑，比如：①阿奇霉素口服给药是否可以替代静脉给药？②阿奇霉素静脉与口服给药相比安全性如何？③如何为儿童静脉使用阿奇霉素提高可靠的循证依据？通过对上述问题的分解，以“阿奇霉素”、“安全性”、“不良反应”、“序贯治疗”、“超说明书用药”等词为关键词在各医学数据库中检索，查阅相关文献及数据，为本例患者的治疗用药查找依据。

2.1 静脉用药与口服用药的有效性比较

阿奇霉素为新一代的大环内酯类抗菌药物，因其在内酯环的9α位引入了甲胺基，内酯环扩展为15元环，具有比其他大环内酯类抗菌药物更加优秀的药代动力学特点，如组织选择性高、半衰期长、生物利用度高等。在多核白细胞、成纤维细胞、单核细胞、肺泡巨噬细胞中富集，阿奇霉素的胞内浓度可达胞外浓度的200倍以上[1]。阿奇霉素口服剂型的生物利用度在37%左右，但因其在被感染的组织、细胞中的高度富集，因此口服阿奇霉素也被批准用于敏感微生物所致的鼻窦炎、扁桃体炎、支气管炎、社区获得性肺炎、皮肤软组织感染的治疗。静脉用阿奇霉素与口服相比，同样的给药剂量，静脉用阿奇霉素AUC比口服用药更大，组织浓度也会更高[2]。但静脉用药与口服用药有效性是否存在显著性差异，目前缺乏多中心、大数据的严格随机对照研究。

2018年周鹏翔等人[3]通过对Pubmed、Embase、The cochrane library、CNKI、万方等数据库进行全面检索，纳入了10个关于阿奇霉素治疗儿童支原体肺炎的随机对照研究，并进行系统评价和meta分析。纳入的10项随机对照研究均来自国内，仅有2个研究有随机方法学描述，所有研究对分配隐藏、实施偏移、测量偏移等内容未进行说明。所有研究均未注册或发表计划书，纳入临床研究质量相对不高。纳入总病例数为1216例，数量较少，对部分指标结果可能影响较大。根据该研究结果，阿奇霉素序贯治疗相比于连续口服治疗而言，在治疗总体有效率、退热天数等方面没有统计学差异（P>0.05）；相比于连续静脉给药，序贯治疗的有效率没有显著性差异（RR 0.99，95%CI=0.95-1.02）。该项研究结果的结论为阿奇霉素序贯治疗与连续口服或连续静脉治疗有效性相似。以此研究为基础发布的《儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南》[4]中，推荐轻症且需要阿奇霉素治疗的患者优先选择口服给药；对于重症且需要阿奇霉素的治疗的患者，推荐序贯给药的方式，即优先使用静脉注射，待临床感染征象明显改善且基本稳定后及时改为口服治疗；序贯给药的每个疗程一般不超过10天。该项推荐基于重症患者连续静脉用药不良反应较序贯给药更大，患者对序贯治疗方案的耐受性更好而作出的推荐。因此肺炎支原体所致的重症肺炎患者，序贯治疗可以作为连续性静脉给药的替代方式。

就本例患者而言，入院后经头孢噻肟治疗后体温已恢复正常，一般情况好，仍有咳嗽咳痰，但较入院时已有明显改善。单看肺炎支原体抗体滴度尚处于升高阶段，患儿处于肺炎支原体感染的早期，因此炎症反应并不重。如考虑肺炎支原体感染所致的大叶性肺炎，应当在给药前行胸部影像学检查，如确实在头孢噻肟抗感染治疗8天后实变仍未吸收，且有加重趋势，肺炎支原体所致的重症肺炎证据确凿，使用阿奇霉素静脉治疗加口服的序贯策略无可厚非。通过患者入院时的影像学检查结果及肺炎支原体感染诊断的依据而选择静脉使用阿奇霉素，从治疗学角度来看其实证据相对不足。临床药师在当时应当积极向上级主管医生建议复查患者胸片，根据患者的临床改善情况及影像学的改变，有针对性的调整用药。

2.2 静脉用药与口服用药的安全性比较

阿奇霉素说明书中记录的不良反应涉及包括心血管、胃肠道、血液及淋巴系统、神经系统、呼吸系统、皮肤等多个系统。其中胃肠道不良反应最为常见，以消化不良、腹胀、腹泻、呕吐等为主要表现。既往文献报告阿奇霉素的严重不良反应包括过敏性休克、肾功能衰竭、严重心律失常、精神错乱等[5]。部分过敏性休克的患者因抢救不及时或抢救无效死亡[5]。但过敏性休克主要见于使用静脉滴注或静脉注射阿奇霉素的患者[6]。多数不良反应发生与给药剂量、给药速度无关，肝功能损害与用药剂量过大、疗程过长相关，严重的心律失常与输液速度有关，但确切的发生机制并不明确[5]。有研究认为药源性心律失常最常见原因为QT间期延长，其易感因素包括：老龄、女性、存在心脏基础疾病、电解质紊乱、同时联用两种或以上的延长QT间期的药物[7]。周鹏翔等人[3]对静脉用阿奇霉素与口服用药的安全性研究提示：阿奇霉素序贯治疗比口服用药的胃肠道及输液部位疼痛等不良反应发生率更高（P<0.05）；与连续静脉给药相比，胃肠道不适、静脉炎风险、皮疹等不良反应发生率相似，但输液部位疼痛发生率更低（RR=0.35，95%CI=0.17-0.76）。该研究提示连续口服阿奇霉素相比于序贯治疗及连续静脉治疗安全性更高。《儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南》指出，对于不能耐受阿奇霉素胃肠道反应的患者，可通过降低输注速度或延长输注时间来缓解胃肠道不适；如发生心律失常，需要及时停药并给予积极治疗[4]。

回归本案例，患儿静脉用阿奇霉素剂量为10mg/kg，每天使用1次，配制浓度<2mg/mL，医嘱中明确患儿滴注的时间大于1小时，连续用药的时间为3.12-3.16、3.20-3.22、3.27-3.29，单个疗程静脉用药时间不大于5天。用药前已明确患儿既往未发生过不良反应，排除了过敏性休克、严重皮疹、心律失常等不良反应史；用药前完善心电图检查，排除了本身心脏问题；用药期间未诉腹痛、腹胀、消化不良等胃肠道不适；入院时常规检查电解质，未提示低钾、低镁等电解质异常，患儿为学龄期儿童，发生心律失常风险相对较小。患儿住院治疗期间，未发生与阿奇霉素可能相关的不良反应。但为避免可能发生的不良反应，仍需做到以下几点[6]：①仔细询问患者及其家族过敏史，尤其是对大环内酯类抗菌药物的过敏史；②静脉用药后应当在给药的60分钟内密切观察患者反应，一旦在早期出现不良反应，应当立即停药并给予对症支持处理；③静脉用药需要控制滴注速度，根据药品说明书进行调整：药液浓度为1mg/mL时滴注速度应为3小时，浓度为2mg/mL时滴注速度应为1小时；④尽量避免与其他心脏毒性药物联用。

2.3 儿童静脉使用阿奇霉素的循证依据

儿童静脉使用阿奇霉素治疗属于超人群用药，对于重症肺炎支原体肺炎的儿童患者，各医院儿科专家基本达成先静脉再口服的序贯治疗的共识。2011年美国IDSA发布的“3个月以上婴儿和儿童社区获得性肺炎的管理”指出[8]，对肺炎支原体导致的严重下呼吸道感染，应当选择静脉给药的方式，可在第1、2天给予静脉用阿奇霉素 10mg/kg，随后更改为口服治疗序贯治疗。口服给药可作为降阶序贯治疗或是轻症感染患者治疗的选择。《儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南》推荐肺炎支原体所致的肺部重症感染的儿童患者，可选择静脉使用阿奇霉素治疗，静脉用药2-3天后改为口服序贯治疗[4]。因该推荐基于周鹏翔等[3]的系统评价与meta分析结果，纳入研究的质量高低直接影响最后的结果，因此还需要更多可靠的、高质量多中心、大样本的临床随机对照研究给予临床决策参考。

3 临床药师工作体会

感染性疾病是临床的常见病，对于儿童患者而言，安全有效的用药能够帮助患者改善预后，不合理的使用不仅增加患者负担，还可能导致多种药品不良反应发生。临床药师在参与临床工作实践的时候除了已有的药学专业知识外，还应当建立临床思维，对于抗感染治疗应当做到“知人”、“知菌”、“知药”[9]。肺炎支原体所致的肺部感染近年来在儿童患者中并不少见，部分患者还可能存在难治性肺炎支原体感染[10-11]。选择适当的药物，及早的干预及开展药学监护有利于患者的早期恢复，避免肺功能的恶化，临床药师在儿童的药学监护方面可大有作为。

在本例患者的诊疗方案中，药师对医生的治疗方案存在一定分歧，归纳根源可能为下列原因：医生和药师临床工作的重点各有偏重，相对于医生而言，高效、快速的治疗疾病可能是考虑更多的问题；对药师而言，安全、有效、合理、经济的用药则是重点。儿童患者不同于成人患者，治疗效果不佳可能加深医患本身的不信任。合格的临床药师不仅仅是有充足的知识储备，还需要有同理心，站在医生、患者的角度去实践安全、有效、合理、经济用药对药师来说更加任重道远。