嗜睡相关性疾病研究进展

朱毅，陶智会

（上海市嘉定区中医医院，上海 201800）

0 引言

嗜睡是指不可抑制性睡眠的发生，且发生的时间不合时宜，如情绪激动、工作或驾车时，常常是多种睡眠障碍性疾病重要的临床表现。嗜睡影响着人们的日常生活与工作，甚至因此酿成意外而危害他人与自身的生命安全。随着医学认识水平的提高，嗜睡造成的影响越来越受到临床重视，因过度睡眠于门诊就诊率逐年提高，因此准确评估嗜睡程度，正确诊断嗜睡原因，合理选择治疗方法具有重要意义。本文即针对嗜睡相关疾病的临床特点及诊疗方案等研究进展进行综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）以一种在夜间睡眠过程中因反复上气道完全或不完全塌陷，导致患者频繁发生呼吸暂停或低通气、睡眠片段化和慢性间歇性低氧的疾病[1]。OSAHS患病率为2%～4%[2]，是临床发生嗜睡最重要的原因。19世纪，英国作家狄更斯曾在他的小说中描述过这类人群的特点：体型肥胖，总是白天打瞌睡而晚上睡不着，并且夜间睡眠鼾声响亮。因主人公的名字为皮克维克，因此OSAHS曾又称为“皮克维克综合征”。越来越多研究证实OSAHS累及全身系统，与众多并发症密切相关，如各类心脑血管疾病、糖尿病和胰岛素抵抗、肺动脉高压和肺源性心脏病、认知功能障碍等[3-6]，还可因嗜睡引发道路交通事故，因而引起社会的广泛关注。OSAHS出现日间嗜睡的主要原因为，夜间因反复呼吸暂停引起的缺氧可促使反复觉醒，出现睡眠片段化，造成睡眠质量显著降低。Epworth睡眠评价量表（ESS）是临床评价OSAHS患者嗜睡程度最主要的方法，分别从8个生活场景对患者打盹、瞌睡的可能性进行评估，当总分超过9分时，即可能存在嗜睡，但此方法具有主观臆断性。

正确诊断OSAHS是治疗嗜睡最基本的原则。OSAHS发生机制复杂，涉及咽腔结构的狭窄或易塌陷性，环路增益增大，觉醒阈值降低以及夜间咽腔扩张肌代偿降低，但目前均以多导睡眠监测作为诊断的金标准，尚无法针对发病机制的不同对该疾病进行分类诊断。肥胖、甲状腺功能低下、扁桃体或腺样体增生、下颌畸形、高原旅游或居住史等是重要的危险因素。以患者夜间睡眠过程中单位时间出现呼吸暂停或低通气的次数，即呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index,AHI）作为评估OSAHS疾病程度最重要的指标。呼吸暂停是指患者呼吸气流降低90%以上，呼吸低通气是指呼吸气流降低大于50%。当AHI小于5次/小时为正常，5次/小时≤AHI<15次/小时为轻度，15次/小时≤AHI<30次/分为中度，AHI≥30次/小时为重度。同时，血氧饱和度也是评估OSAHS的重要方面。但因PSG仪器设备昂贵、监测程序复杂，技术含量高，使其临床推广受到阻碍。简易睡眠监测或多种预测量表因此受到临床青睐，但是临床准确性欠佳，仅具有筛查作用。目前治疗OSAHS的最佳方法为持续性正压通气治疗（continued positive airway pressure,CPAP），然而研究数据表明治疗依从性不高[7-8]。

2 发作性睡病

发作性睡病（Narcolepsy）是一类间歇性在觉醒期突然插入快速眼球运动期睡眠的疾病，发病年龄在10-30岁，15岁为高峰，具有持续终生不加重的特点[9]。该疾病在1880年由Gelineau首先命名和报告，1979年，睡眠障碍国际分类（international classification of sleep disorders,ICSD）正式确定。发作性睡眠典型的临床表现包括：日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪及睡眠幻觉，也叫“四联征”。不可抗拒的睡眠发作常因强烈情感刺激（如大哭、大笑、愤怒、恐惧等）诱发，突然出现且无法预计。可以发生在任何场合，如阅读、看电视、骑自行车、听课、参加会议或考试，甚至在进餐、行走或主动性交谈时。睡眠瘫痪是患者从睡梦中醒来是发生的一过性全身不能活动或不能言语，呼吸和眼球运动不受影响。这种病人还可表现自动行为和遗忘。

发作性睡病尚无明确的发病病因，主要考虑环境因素与遗传免疫因素相互作用所致。在遗传免疫学方面，研究发现部分发作性睡病患者伴随下丘脑Hcrt能神经元特异性缺失，同时与特定的HLA II类等位基因明显相关，如HLA-DQB1*0602在此类患者检出率高达85%[10]。因此，美国医学会根据有无伴下丘脑Hcrt/Orexin水平降低，发作性睡病分为I型和II型。在环境因素方面，有流行病学调查显示，冬季感染、甲型H1N1流感病毒感染和疫苗接种、上呼吸道化脓性链球菌感染可使发作性睡病发病率显著提高[11]。

国际睡眠障碍分类修订版（ICSD-3）提出了发作性睡病的诊断标准[12]。I型发作性睡眠需具备以下两条：（1）白天过度嗜睡症状持续时间至少3个月；（2）至少具有以下条件中的1条：①猝倒发作，多次睡眠潜伏期试验（Multiple sleep latency test,MSLT）显示睡眠潜伏期≤8min，出现两次及以上的睡眠始发快速眼球运动期睡眠；②脑脊液hcrt浓度≤110ug/L或<1/3平均正常对照值。II型发作性睡病需具备以下五条：①白天过度嗜睡症状持续至少3个月；②MLST显示睡眠潜伏期≤8min，出现两次及以上的睡眠始发快速眼球运动期睡眠；③没有猝倒发作；④脑脊液hcrt浓度未检测或者>110ug/L或>1/3平均正常对照值；⑤嗜睡症状不能用其他疾病来解释，睡眠不足、OSAHS、睡眠时相延迟、应用药物或毒品等。但需注意，发作性睡眠可继发于中枢神经系统疾病，如自身免疫性脑炎、下丘脑肿瘤、缺血性或出血性卒中、颅脑创伤，因此诊断时需进行病因鉴别。

发作性睡眠的治疗目前以改善症状为主[13]。针对白天过度嗜睡，临床上主要使用神经系统兴奋药物，包括传统的中枢兴奋药物盐水哌甲酯、安非他命等，及新型中枢兴奋药物莫达非尼、γ-羟丁酸钠。临床一线用药首选莫达非尼、γ-羟丁酸钠。针对猝倒发作的药物，可选择γ-羟丁酸钠、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）司来吉兰、三环类抗抑郁药如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普罗替林及新型选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀、帕罗西汀以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）如文拉法辛等。

3 睡眠时相延迟综合征

睡眠时相延迟综合征（Delayed sleep phase disorder,DSPD）是一种常见的昼夜节律失调性睡眠障碍。这多见于青少年，也可以开始于儿童时期，很少在30岁以后开始出现症状[14]。发病机制与内源性褪黑素分泌规律有关。正常个体，褪黑素于约20点开始分泌，午夜达高峰；DSPD患者，其睡眠觉醒节律（内在生物钟）向后推迟2个或2个小时以上，常于凌晨开始分泌内源性褪黑素，清晨6点达高峰[15]。因此总是感觉晚上精力旺盛、学习效率高。临床上表现患者白天嗜睡，不能在应该上床睡觉的时间睡着，不能在应该醒来的时间起床。当然，这也要排除其他睡眠问题，如阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征。有的患者会出现抑郁、厌学或其他行为问题。临床上，以详细的病史来评估睡眠时相是诊断和治疗的关键,使用光照和褪黑素可以成功治疗DSPD[15]。

4 倒班综合征（Shift syndrome）

俗称“夜班症”，即为白天睡觉，晚上工作，多见于初上夜班和/或经常“倒班”（日班、夜班交替超过1个月）的工作人员。在长期进化过程中，人体形成了与外界环境是同步、协调、平衡的生物节律，即所谓“生物钟现象”。当人们上夜班，体内“生物钟”与外界时钟昼夜周期的同步关系遭到破坏，睡眠结构、神经、消化及免疫系统受到损害，表现日间昏睡、精神萎靡、浑身乏力、食欲减退、精力不集中，严重者可出现心慌、恶心呕吐等不适[14]。

5 时差综合征（Jet lag syndrome）

这是很常见的疾病，主要是当人们旅行、办公需飞行超越数个时区，尤其是向东飞行时出现。首先表现的就是因夜里入睡困难或睡眠频繁中断导致白天困倦、疲乏。还可出现难以思考、集中精力进行正常活动、胃肠道减退如便秘、感觉不适或精力降低[14]。当人们跨越的时区越多，发生的可能性越大。但随着对新时区的适应，时差综合征是可自行缓解，虽然这可能需要数日时间。而且，人们离家越远，从时差综合征中恢复所需的时间越长。当然，有时可尝试一些方法去预防时差综合征。在特定时间保持清醒和睡觉。例如当你朝西飞行，需保持清醒直到天黑，并在白天进行观光。当你朝东飞行，需避开明亮的晨光，尽量在下午外出，直到你的身体适应新的时区。同时还可按照新市区的用餐时间用餐，并进行一些锻炼（但不要在睡前2小时内锻炼）[16]。

6 总结

患者日间嗜睡与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、发作性睡病、睡眠时相延迟综合征、倒班综合征、时差综合征相关，不同疾病有相似的临床症状，但是诊断、治疗技术在临床上的推广应用仍相对不够普遍，因此临床上对睡眠障碍性疾病诊断与治疗在基层医院仍存在有一定的难度。充分认识嗜睡相关性疾病的疾病特点及诊疗常规，积极推进相关诊断及治疗手段，才能为临床患者提供最合理的诊疗服务。