重组人血小板生成素联合环孢素A、达那唑治疗原发免疫性血小板减少症的疗效

吴庆 潘铭 黄建霞 王燕 杜明虎 谢焕荣 吴彬章 胡兴江

武威市人民医院，甘肃 武威 733000

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是临床最常见的一种因血小板减少导致皮肤黏膜、内脏等多组织和器官出血为特点的自身免疫性疾病，血细胞检测提示血小板明显降低，甚至缺乏，骨髓病理显示巨核细胞发育成熟障碍，计数增多或正常［1］。ITP 发病机制是自身抗体免疫介导引起血小板过度破坏和巨核细胞产生血小板减少。ITP 目前尚不能治愈，一线治疗为糖皮质激素，紧急情况下可联用静注人免疫球蛋白，临床仍有部分患者激素无效，且不愿手术切脾，需考虑新的二线治疗，本文就糖皮质激素治疗无效的ITP 患者使用重组人血小板生成素（rhTPO）、环孢素A（CsA）和达那唑治疗的效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月至2020 年6 月我院治疗的50 例ITP 患者为研究对象，患者入院时实验室检查、临床症状及体征等均符合2016 年版《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》诊断标准［1］，入组患者均按标准剂量给予一线方案糖皮质激素治疗后，出现无效、复发或病情反复。随机将患者分为对照组和观察组，各25 例，其中对照组男性11例，女性 14 例，年龄 20～57 岁，平均（35.8±4.15）岁；治疗前检测血小板 9～25×109/L，平均（18.75±6.25）×109/L。观察组男性13 例，女性12 例，年龄18～59 岁，平均（36.5±5.42）岁；治疗前检测血小板 10～23×109/L，平均（17.35±5.94）×109/L。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组ITP 患者给予rhTPO 注射液（沈阳三生制药有限责任公司，批准文号：S20050049）300U/（kg·d），皮下注射，1/日，持续应用14 天，治疗期间若血小板计数≥100×109/L 则立即停药观察。观察组在对照组治疗基础上给予CsA 软胶囊（杭州中美华东制药有限责任公司，批准文号：H10960121）4mg/（kg·d），总量分两次口服，Q12h，达那唑胶囊（杭州民生药业有限公司，批准文号：H33022461）0.2g/次，3/日，期间血小板计数≥100×109/L 则停用rhTPO，继续口服CsA、达那唑治疗至少6 个月。治疗期间应定期检测血常规、肝肾功能，如血小板计数＜10×109/L 应积极预防出血，伴有出血症状，应输注血小板，肝肾功能异常，可给予保肝、护肾等药物对症治疗。

1.3 疗效评估 所有入组患者治疗后随访6 月，根据临床症状及实验室检查进行疗效评估［2］，完全反应（CR）：患者治疗后无出血症状，且血小板≥100×109/L；有效（R）：患者治疗后无出血症状，血小板≥30×109/L且血小板数值至少是治疗前血小板的2 倍以上；无效（NR）：患者经治疗仍有出血，或者治疗后血小板<30×109/L 或者血小板输注没有达到治疗前血小板的2 倍；复发：治疗达到完全反应和有效后，患者血小板数值下降＜30×109/L，或者血小板不到治疗前的2 倍，或者伴有出血症状。

1.4 指标评价 检测所有入组患者治疗前血小板计数，记录治疗后第三天（3d）、第 7 天（7d）、第 14 天（14d）血小板输值进行近期疗效评价，治疗后每月检测血小板计数，持续6 个月对其进行远期疗效评价，比较观察组和对照组患者血小板计数增加时间、恢复正常时间等，定期监测肝肾功能等并记录不良反应。

1.5 统计方法 数据采用SPSS 21.0 统计分析，计量数据使用均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，计数资料采用n（%）表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床近期疗效比较 对比治疗前及第3、7、14 天两组间的血小板计数情况，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组第3、7、14 天血小板计数情况比较（×109/L）

2.2 两组患者临床远期疗效比较 对比第1、2、3、6月两组间的血小板计数情况，观察组较对照组明显升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组第 1、2、3、6 月血小板计数比较（×109/L）

2.3 两组治疗中不良反应发生率比较 观察组的肝脏毒性、肾脏均显著低于对照组（P＜0.05），两组在感染症状、消化道症状发生率无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

血小板在机体出血和凝血过程中起着重要的作用，收缩血管修复血管内皮细胞，释放促凝物质形成凝血块，形成血栓修补损伤血管等［3］。血小板计数越低，组织器官出血风险越大，当血小板计数＜20×109/L 时，必须积极给予治疗提升血小板计数。

血小板生成素是刺激巨核细胞各个阶段生长及分化的关键内源性细胞因子，与骨髓造血干细胞和巨核祖细胞表面血小板生成素（TPO）受体（c-Mpl）相结合，激活 JAK2/STAT3、Ras/Raf/MAPK 以及 PI3K/Akt 等通路，促进前体细胞增殖和多倍体巨核细胞的发育，诱导巨核细胞分化，促使成熟后的巨核细胞释放血小板，提高血小板计数［4］。CsA 为强效免疫抑制剂，其结构是由11 个氨基酸组成的环状多肽，通过可逆性抑制T 细胞介导免疫反应的发生，抑制T 细胞依赖抗体的产生，影响T 淋巴细胞增殖、成熟和分化等作用，包括白介素-2（IL-2）的产生和释放，通过阻断IL-2 受体明显抑制T 淋巴细胞辅助功能，调节患者T 细胞亚群异常，减少血小板的破坏，从而用于治疗ITP［5］。CsA 还能够阻断淋巴细胞的生长周期，使其停留在G0 或G1 期，抑制激活的T 细胞释放淋巴因子，延缓血小板的破坏［6］。达那唑是一种能够调节淋巴细胞免疫功能的雄激素衍生药物，通过抑制单核-巨噬细胞系统Fc 受体的表达，减少血小板相关抗体的产生，抑制血小板破坏，从而提高血小板计数［7］。

本次研究对象均为一线激素治疗无效的ITP 患者，rhTPO 能够短时间快速提升血小板计数，CsA、达那唑起效较慢，但远期效果好，根据ITP 发病机理及三种药物特点进行研究比较，故本研究对照组给予rhTPO治疗与观察组rhTPO、CsA 及达那唑三药联合治疗ITP进行比较，结果显示近期疗效对照组与观察组无明显差异，远期疗效观察组显著优于对照组。两组治疗期间给予均可出现恶心、腹泻、低热、皮疹等药物副作用，程度轻且时间短，给予对症处理后均顺利完成治疗，观察组患者口服CsA、达那唑每月检测肝肾功能，出现转氨酶、胆红素升高，肾功能异常，经减量治疗或口服保肝护肾药物治疗后逐渐恢复正常。综上所述，rhTPO 治疗ITP 近期疗效明显，联合CsA、达那唑治疗，可显著提升远期疗效，且安全可靠。