血液透析患者肾性贫血治疗药物的研究进展

廖保宁

（钟山县人民医院,广西 贺州,542699)

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是各类肾脏疾病的终末期阶段，血液透析（HD）能够延长患者的生命周期。肾性贫血是CKD的重要合并症，不仅会加重CKD进展，降低患者的生存质量，还会增加心血管疾病风险，导致不良预后[1]。因此，加强肾性贫血的治疗尤为重要。目前认为肾性贫血的发病因素较为复杂，主要原因为肾脏功能障碍而导致促红细胞生成素（EPO）合成相对或绝对不足[2]。由此可见，通过外源性补充EPO可用于肾性贫血的治疗，或促进内源性EPO的生成，本文就此展开综述。

1 红细胞生成刺激剂（ESA）的应用

内源性人EPO主要是由肝脏、肾脏产生，HD肾性贫血患者EPO生成不足，故需外源性补充。在我国2018年版的肾性贫血诊治专家共识中指出，透析CKD患者血红蛋白（Hb）为90～100g/L时需开始接受EAS治疗，治疗之前需纠正一切可逆因素，包括炎症状态、铁缺乏等；ESA初始剂量每周100～150U/kg，分2～3次注射，或每周1万U注射，1次完成；初始目标为每月 Hb增加 10～20g/L；治疗目标为 Hb≥115g/L，但需≤130g/L[3]。

1.1 短效及长效ESA ESA根据药物半衰期分为短效、长效两大类，其中短效ESA主要是重组人EPO，进口的包括EPO-α（美国）、EPO-β（瑞士罗氏）、EPO-θ（德国莫克勒）等，国产的包括“利血宝”“怡宝”“雪达升”等；长效ESA主要包括进口的达依泊汀α（美国安进）、聚乙二醇EPO-β（瑞士罗氏）。长效ESA相较于短效ESA可明显减少注射次数，同时可取得相当甚至更佳的治疗效果，在减轻痛苦、方便生活、降低费用等方面均有着明显优势。但在安全性方面，尚有待长期研究。在日本一项关于长效ESA（达依泊汀-α或聚乙二醇EPO-β）与短效ESA（依泊汀α/β或依泊汀κ）的对比研究中发现，长效ESA的死亡率比短效ESA高出13%，同时长效ESA还增加感染、恶性肿瘤、心血管疾病的发生风险[4]。由此可见，针对HD肾性贫血患者而言，选择合适的ESA剂型尤为重要。

1.2 低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的应用HIF-PHI是治疗贫血的新药物，国内外开展的Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明其可用于肾性贫血的治疗。低氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，在红细胞生成、血管生成、铁代谢及肿瘤细胞凋亡、转移、分化等过程中均发挥着重要的调控作用；脯氨酸羟化酶（PHD）是调节HIF降解的限速酶，在低氧状态下，HIF可促进内源性EPO的生成，而有氧时，HIF的α-亚基可被PHD降解；HIF-PHI可抑制PHD活性，控制α-亚基的降解，从而维持HIF的稳定及功能，调控铁代谢、内源性EPO合成等，改善肾性贫血症状[5]。方蕾[6]等研究发现，与重组人EPO对比，罗沙司他在提升Hb、红细胞计数（RBC）、血细胞比容（Hct）、血清铁（SI）、血清铁饱和度（ISAT）等临床指标水平方面效果更为显著，且二者不良反应（头晕、恶心、腹泻）总发生率对比无显著差异，提示罗沙司他的疗效及安全性值得肯定。王婷燕[7]等还发现，罗沙司他不仅能够有效纠正肾性贫血，还无明显的升血压效应，安全性高。

2 铁剂治疗

铁是人体代谢的重要物质，目前铁剂治疗包括口服补铁及静脉补铁两种形式。静脉补铁直接作用于血液循环，起效迅速，耐受程度好；口服补铁更加经济，同时便于调整剂量。廖新媛[8]发现EPO联合静脉用蔗糖铁治疗提升RBC、Hb、HCT、转铁蛋白饱和度（TS）、血清铁蛋白（SF）等临床指标水平的效果优于单纯EPO治疗，证实铁剂在HD肾性贫血中的治疗价值。王霜[9]等研究结果显示铁剂治疗除能够改善EKD肾性贫血患者的贫血指标及铁代谢指标外，还能降低白细胞介素-6、C反应蛋白、丙二醛水平，提示铁剂治疗可缓解机体的氧化应激反应及微炎症状态。李昌艳[10]等发现相较于口服补铁，静脉补铁能够减少重组人EPO用量。吴艳萍[11]等研究结果显示EPO联合口服补铁或静脉补铁均能够改善患者的RBC、Hb、HCT、SF、ISAT等临床指标，但治疗12周后两组患者的上述指标水平呈下降趋势，且口服补铁组下降更为明显，提示静脉补铁在HD肾性贫血的维持性补铁中更为有效、安全。

铁调素是由肝细胞合成的一种铁调节蛋白，其水平在储存铁升高、血清铁浓度升高、感染、炎症等状态下均可升高，升高后可抑制肠道吸收铁而进入血液循环，并增加肠道铁的排泄，促使贫血加重[12]。铁调素抑制剂包括铁调素结合蛋白PRS-080、骨形态发生蛋白抑制剂LY3113593等，已完成Ⅰ期临床试验，为HD肾性贫血患者的治疗提供新的参考。

3 左卡尼汀的应用

左卡尼汀是食物的组成成分，主要功能为促进脂类代谢。人体本身也可合成左卡尼汀，而HD患者体内左卡尼汀水平显著降低。赵娜[13]等发现在重组人EPO的基础上联合左卡尼汀治疗，能够纠正贫血、改善患者的心功能及营养状况，且不会影响HD质量，效果优于单纯EPO治疗。

4 中药补血剂治疗

钟惠凌[14]等在常规用药及口服补铁的基础上应用生血宁片，结果发现可将临床有效率由76.32%提升至97.37%，同时降低超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸水平的效果更为显著，并将不良反应发生率由7.89%降低至2.63%，提示生血宁片可减轻机体的微炎症反应，并具有较高的安全性。杜粉丽[15]等发现药芪归升血汤能够改善患者的Hb、Hct、SF、TSAT等指标水平，同时还能降低中医证候积分，可用于CKD3～5期并发肾性贫血的治疗。

5 小结

HD患者肾性贫血的治疗以药物为主，其中短效或长效ESA能够改善患者的贫血指标及铁代谢指标，但其引起的危险因素较为突出，故剂型选择在肾性贫血的治疗中尤为重要；HIF-PHI的疗效及安全性较佳，成为临床研究的热点；铁剂治疗包括口服补铁及静脉补铁两种形式，其中以静脉补铁的安全性更佳；铁调素抑制剂尚处于临床试验阶段，为肾性贫血的治疗提供新的途径；左尼卡汀不仅能够改善患者的贫血状况，且不会影响HD质量；中药补血的疗效及安全性得到肯定。相信随着研究的深入，会有更多更为有效、安全的药物应用于HD患者肾性贫血的治疗。