从药理机制探讨难治性抑郁症药物治疗

朱自勇 梅媚

(河池市退役军人医院.河池市第四人民医院,广西 河池,547000)

抑郁症作为临床常见精神障碍之一，临床主要特征为显著、持久心境低落心境障碍。其病程迁延、反复发作，每次发作大多数可以缓解，部分患者可残留症状或转为慢性，造成严重社会功能损害[1]。临床以个体明显且持续存在一种情绪、心境低落，同时伴有明显焦虑、激越症状，以不同程度认知障碍、躯体自我感觉不适等表现病症。一方面抑郁症易反复发作、症状表现不典型，因而诊治复杂极易误诊，治疗效果不满意[2]。另一方面，抑郁症患者病情较重会威胁患者生命安全[3]。为此，对该类患者临床相关研究对改善患者预后尤为重要。文章就药理机制探讨难治性抑郁症药物治疗情况如下综述，现报道如下。

1.抑郁症的发病机制

情绪低落、自卑、悲观厌世成为抑郁症常见临床表现，对部分患者而言，甚至表现为悲痛欲绝，并呈现自杀倾向。临床研究指出[4]，引起抑郁症产生因素较多，包括遗传、神经递质分泌减少及凋亡神经细胞、失调肠道菌群等，会造成抑郁症产生。当患者长期处于心境抑郁、焦虑，对刺激不能应付、食欲不佳时，此时患者表现为单胺神经递质功能低下。海马齿回颗粒细胞形成往往与机体、心理应激能力相关，当生成后，减少重复应激压力。一项大鼠试验得出[5]，当剥脱母爱后，大脑皮层、白质区域神经元细胞凋亡明显增加，呈现出结构异常细胞形态。对抑郁症患者而言，机体B淋巴细胞瘤-2基因凋亡水平显著增加。上述结果得出，抑郁症产生与神经细胞生成减少、细胞凋亡增加关系紧密[6]。临床检测得出，对抑郁症患者而言，外周血、脑脊液中相关炎性细胞因子程度上升，对抑郁症药物治疗机制分析得出，当释放炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6，可发挥药理作用，进而得出，抑郁症发生与炎症反应关系紧密。研究指出[7]，抑郁症患者治疗上，首要步骤为恢复皮质醇水平，调节血清素、神经中枢系统递质，降低炎症因子，而益生菌、瑞士乳酸菌功效被临床证实。益生菌应用可有效阻滞血液中毒素渗漏能力，减轻炎症反应，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，改善神经递质活性，并针对性干预中枢神经系统，进而减少抑郁症状神经递质消耗。

2.难治性抑郁症的治疗

2.1 5-HT再摄取抑制剂 ①帕罗西汀：药物作为笨基呃啶衍生物，分析作用机制为有效阻断神经元突触前膜再摄取5-HT，增多脑内突触间隙5-HT含量，具有抗抑郁作用。对抑郁症药物治疗上，可发挥显著成效，特点为起效快及作用强。药物可高度抑制5-HT再摄取作用，对胆碱能神经受体影响较小，药物整体不良反应率偏低8]。②艾司西酞普兰：药物作为西酞普兰外消旋混合物主要活性成分，高度选择性5-HT再摄取抑制剂，与细胞突触前膜5-HT结合位点、变构位点结合，5-HT再摄取抑制及释放增强，快速发挥作用。药物与肾上腺受体、胆碱能受体、多巴胺受体结合程度较弱，对钾离子、钠离子等离子通道无作用，患者心血管系统不受影响，整体安全性偏高。与帕罗西汀相比较，药物起效快及安全性高，药物长期疗效显著，患者生活质量得到改善[9]。③舍曲林：作为单纯性5-HT再摄取抑制剂，作为高效选择抑制5-HT再摄取药物，增加突触间隙5-HT浓度，发挥抗抑郁作用。目前药物被广泛用于烦躁、沮丧状态及持续性疲劳症状。药物整体安全性高，与多种药物相互作用下，用于治疗焦虑障碍抑郁症方面，具有耐受性强、安全性高等特点。

2.2 去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药物 米氮平作为双通道抑制剂，增高NE水平并释放5-HT，大脑5-HT水平升高，中枢α2-肾上腺素受体及阻断5-HT2受体阻断，5-HT释放后发挥抗抑郁作用。研究指出[10]，新型抗抑郁治疗药物中，唯一H1受体强拮抗作用抗抑郁药物为米氮平，可发挥镇静、增进食欲作用。米氮平、三环类抑郁药物作为REM睡眠强抑制剂，夜间觉醒减少，总睡眠时间相对延长，患者入睡时间短，且药物对患者睡眠结构影响程度较小，失眠等不良反应发生率较低。研究指出[11]，米氮平用于第一周治疗上，可发挥显著成效，用药期间不良反应以疲倦、头晕及厌食多见。

2.3 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 文拉法辛作为5-HT、NE再摄取双重抑制剂，用药后患者整体认知水平提升，发挥显著疗效，且临床安全性高。文拉法辛相比较舍曲林，对患者抑郁症状、认知功能障碍改善程度显著。常见不良反应包括恶心、盗汗、嗜睡及昏迷等。研究指出[12]，文拉法辛应用过程中，会影响患者肾上腺素水平，其中突出表现为血压增高，而老年抑郁症合并高血压患者，应用期间应当注意。短期治疗上，对药物剂量选择上以30～450mg/d为主，耐受性良好。不良反应多数温和，多见于治疗早期，其剂量与症状反应程度呈现正相关，持续用药过程中，可逐步减轻。

2.4 去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂 研究指出[13]，临床收入抑郁症患者脑部结构观察中，相比较正常人群，前额叶皮质、大脑古皮质神经元伴有萎缩，且神经元棘突、长树突密度、数量减少，经腹膜腔内注射艾氯胺酮，诱导前额叶皮质中神经元树突、棘突数量，24h内可大量形成成熟棘突。进一步指出，氯胺酮干预下，mTOR信号途径激活能稳定棘突，增强功效。mTOR作为丝氨酸/苏氨酸激酶，调节蛋白质翻译起始功能。因此，抗抑郁靶点上，发挥速效作用机制可能为mTOR途径。艾氯胺酮可阻断NMDA受体，抑制真核翻译延长因子2抗体激酶，真核翻译延长因子2抗体激酶磷酸化受体减少，以脑源性神经营养因子表达下调为表现。TrkB信号途径被脑源性神经营养因子表达激活，磷酸化相关激酶ERK、激酶B等细胞外信号传导激活后，并有效抑制糖原合酶激酶3活性。对上述改变分析上得出，mTOR途径激活后可增加致突触蛋白表达、棘突密度，进而抑郁症患者临床症状得到改善。艾氯胺酮作为一类新型抗抑郁药物，药物抗抑郁作用较强[14]。但目前有关研究及应用较少，但对抑郁症快速缓解作用得到越来越多学者证实，未来应用前景广阔。

3.增效剂使用

研究指出[15]，抗抑郁药物治疗基础上，若应用不同机制增效剂治疗难治性抑郁症，其效果优于单一抗抑郁药物，且可接受性与抗抑郁药物联合安慰剂相比较，两者无显著差异性。增效剂可在单一抗抑郁药物疗效不满意基础上或两种抗抑郁药物联用基础上使用。①甲状腺激素：甲状腺素可增强部分有效患者抗抑郁药物疗效及起效速度，对其机制分析，甲状腺素调节神经元组织、分支及突触形成，三种单胺神经递质传递增强。②锂盐：增效剂中应用最为充分药物为锂盐，相比较其他情感稳定剂，目前证据最为充分药物，药物作为抗抑郁药物增效剂，初始抗抑郁药物治疗应当不佳患者为一线治疗策略，同时可预防抑郁症复发，降低自杀长期风险。同时，其他增效剂使用下，雌激素、中枢神经兴奋性等药物使用上，临床经验不足。

4.小结

抑郁症临床症状不典型，误诊发生率偏高，为患者、家庭及社会造成痛苦及经济负担。抑郁症发病机制中单胺递质理论外其他机制药物尚在研发中，对抑郁症多数机制不详。而抑郁症目前最有效控制方式为药物治疗，对临床医师而言，其用药上仍需考虑到以下几点：药物之间相互作用及代谢影响；药物可能诱发躁狂风险；经济负担增加；联合用药所致耐受性问题。对难治性抑郁症治疗任重道远。但随着近些年来相关证据逐渐积累，新型治疗药物不断开发及临床用药经验增加，对难治性抑郁症相关治疗会不断突破。