蛋白酶激活受体2在冠心病中作用的研究进展

唐佳胜

（钦州宝顺医院，广西 钦州，535000）

冠心病是我国常见的慢性病之一，由于冠脉狭窄或堵塞所致，可导致心肌缺血缺氧，引起胸痛、心律失常等症状，具有较高的发病率及致死率[1]。目前冠心病的病因及发病机制尚未完全明确，近年来有较多的研究发现蛋白酶激活受体2（PAR2）可参与血管生成、炎症反应等过程，在冠心病的发生发展中具有重要作用[2]。本文就此展开综述，主要从动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）、心肌纤维化3个方面进行介绍，进一步加强对冠心病的深入研究，以为其治疗提供更多的参考。

1 PAR2在AS中的作用

AS是冠心病的病理学基础，可引起冠状动脉管腔狭窄或堵塞，进一步引起心肌缺血、缺氧或坏死，导致患者出现心绞痛，严重者可诱发心力衰竭、猝死等[3]。Hara[4]等指出，PAR2在血管细胞及白细胞中均有表达，提示PAR2在炎症性疾病的发生及发展中有着重要作用。周千星[5]等对32只6周龄雄性小鼠进行实验，均建立AS模型后，16只予生理盐水腹腔注射，另16只予PAR2激动剂SLIGRL-NH2腹腔注射，结果显示SLIGRL-NH2组PAR2-mRNA表达水平高于生理盐水组，且多种炎症因子mRNA表达水平明显升高，提示SLIGRL-NH2通过促进PAR2的表达，能够促进小鼠AS的发生发展，加快斑块内的炎症反应。

AS是复杂的、由多因素参与的病理过程，与血管壁成分改变、血脂异常相关，其发病机制尚未完全明确。一项体外细胞试验发现，人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）的PAR2被激活后可降低钙黏蛋白的表达，对HUVEC单层的屏障功能造成损伤，提示PAR2可破坏内皮屏障功能，为脂质沉积创造条件[6]。李桃[7]等发现AS尸检标本巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）表达水平高于冠脉组织正常标本，提示MCP-1α参与AS的形成过程。该研究中指出趋化因子MIP-1α可由多种细胞分泌，其生物活性相当复杂，对单核/巨噬细胞、中性粒细胞及T细胞均具有趋化能力，沉积于内皮下的脂质可被巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞，并坏死崩解形成粥样斑块，在AS的发生发展过程中扮演着重要角色。还有研究指出，PAR2被激活后，能够作用于叉头框蛋白（FOXO1），诱导巨噬细胞M1极化，促进血管内的炎症反应；同时肥大细胞分泌的类胰蛋白能够激活PAR2/FOXO1途径，提示AS形成过程中，肥大细胞、巨噬细胞存在相互作用[8]。刘彦辉[9]研究结果显示，不稳定斑块组血管内皮细胞生长因子（VEGF）、MCP-1水平高于稳定斑块组、健康体检组，且稳定斑块组VEGF、MCP-1水平高于健康体检组，提示随着冠脉AS严重程度的增加，VEGF、MCP-1逐渐升高。该研究中指出，MCP-1是细胞内炎症反应的主要调节蛋白，也是反映冠心病发生及发展恶化的关键蛋白，在多种心血管疾病的发病过程发挥着重要作用；VEGF升高的原因可能为PAR2激活VEGF受体2（VEGFR2），发挥潜在的促AS发展的作用。王敏[10]等通过小鼠实验发现，PAR2可通过FVIIa-PAR2-MEK通路促进血管平滑肌细胞（VASMC）的迁移，促进动脉损伤后内膜增生，加速AS斑块的形成。由此可见，PAR2在AS形成的多个阶段发挥着重要作用。

血浆凝血因子Ⅹ（FⅩα）是PAR2的主要配体，可作为冠状动脉疾病的预测因子，并可反映冠脉疾病的严重程度[11]。利伐沙班是常用的FⅩα抑制剂，用于冠状动脉疾病的治疗。目前已有较多的研究证明利伐沙班可降低脑血管意外事件的发生[12]。施梦[13]等发现，利伐沙班可抑制NF-κB信号通路激活而缓解内毒素刺激HUVEC的炎症反应。还有研究指出，利伐沙班能够抑制胶原丢失、炎性介质介导的巨噬细胞聚集以及脂质沉积延缓AS进展，长期应用利伐沙班治疗虽不会对载脂蛋白E基因敲除小鼠AS进展产生影响，但可下调主动脉炎性介质表达，减少PAR2的mRNA的表达，具有明显的抗AS效应[14]。由此可见，利伐沙班可抑制PAR2来预防或延缓AS的发展，降低冠心病风险，但缺乏大规模相关的临床试验，具体的用药剂量、是否会增加出血风险、不良反应如何等问题尚有待进一步的研究。

2 PAR2在MI/RI中的作用

心肌梗死是危险人类生命安全的主要疾病之一，其死亡率呈上升趋势，并向低龄化发展；经皮冠状动脉介入（PCI）能够有效改善心肌缺血缺氧状态，恢复血流灌注，但早期会增加心肌的损伤，引发MI/RI[15]。目前有较多的研究表明PAR2与MI/RI存在相关性。安军钰[16]等发现，心肌梗死患者在PCI术前、术后0h、4h、8h、12h、24h、48h的PAR2水平均高于有胸痛症状但冠脉造影检查正常者，提示在心肌梗死MI/RI早期，PAR-2的表达升高，且在MI/RI过程中具有重要地位。该研究中指出，心肌自噬在MI/RI过程中具有重要作用；PAR2在缺血心肌细胞中高度表达，可激活单磷酸腺甘（AMP）蛋白激活，激活心肌自噬，保护心肌。张秀娥[17]等通过大鼠实验发现PAR2可通过P38MAPK磷酸化信号通路而对MI/RI产生保护作用；还通过实验发现，缺血后处理（IPost）是近年来发现的一种机体内源性MI/RI的保护机制；PAR2能够通过ERK1/2信号通络增强IPost的保护作用，其机制可能与抑制再灌注诱导的氧化损伤及心肌细胞凋亡有关[18]。此外，还有研究表示利伐沙班能够用于心肌梗死的治疗，减轻心肌损伤，但具体作用机制有待研究[19]。

3 PAR2在心肌纤维化中的作用

冠心病若不能及时得到有效干预，长期的缺血状态可发展至心肌纤维化。在既往的研究中发现PAR2是心肌纤维的调节剂：PAR2基因敲除小鼠可介导心肌纤维化；巨噬细胞PAR2缺失可减轻心肌纤维化。但目前国内尚缺乏相关的研究，尚需做进一步的探索。

4 小结

目前已有较多的研究表明PAR2在冠心病发生发展中具有重要地位，其可促进AS的发展，但可对心肌缺血后的MI/RI产生保护作用，且在心肌纤维化中的作用尚有待进一步的探索。在上述研究中，具体的作用机制尚未完全明确，尚需加强对PAR2作用通路的进一步研究。此外，利伐沙班在冠状动脉疾病中具有一定的治疗价值，但其具体的用药剂量、作用机制、不良反应以及是否会引起出血等均有待进一步的探索。