川崎病休克综合征早期识别与诊治研究进展

高微微 邹映雪

天津市儿童医院 天津大学儿童医院（天津 300074）

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要累及中小动脉的全身系统性血管炎，其典型表现为发热、双眼结膜充血、口唇皲裂和杨梅舌、颈部淋巴结肿大、多形皮疹、指趾末端改变等。在全球范围内，KD 是儿童最常见的原发性血管炎，发病率逐年上升，目前已经成为发达国家儿童获得性心脏病最常见的病因[1]。少数KD 患儿会出现低血压或休克，需要使用血管活性药物和转入重症监护病房监护管理。2009年这种血流动力学不稳定的KD被定义为川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）[2]。

KDSS的发病率，国外各地报道各有不同[2-5]，为1.4%～7.0%。截止目前，最大样本的研究是来自我国台湾地区，KDSS样本量138例，发病率为1.45%[6]。国内小样本研究显示发病率与台湾地区相似[7]。由于KDSS发病率低，早期症状可不典型，目前尚无统一的诊断治疗标准，且目前国内外文献多为个案报道及小样本回顾性分析，致多数临床医师对KDSS缺乏系统的认识。本文分析近年国内外相关文献，对KDSS的早期识别、诊断治疗等研究进展作一介绍。

1 KDSS诊断

KDSS的定义目前仍然沿用2009年建议，即在诊断KD 基础上，发生血流动力学不稳定状态而出现低灌注的临床症状。具体标准为，出现收缩压持续低于同年龄正常儿童平均收缩压的20%，或具有末梢循环灌注障碍的表现[2]。虽然KDSS 的定义相对简单而且明确，但临床实际操作中其诊断及鉴别诊断仍然面临很大困难。一方面KD 为除外性诊断，必须除外其他感染、变态反应性疾病等；另一方面，不完全KD容易被忽视。目前KD的诊断标准仍然使用2004年美国儿科学会和心脏病学会制定的诊断标准，对于不完全KD，可根据2017 年版川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明中不完全KD 的定义及诊断流程进行[1]。下列情况需要注意KD：＜6 个月婴儿长时间发热、易激惹；婴儿长时间发热伴不明原因的无菌性脑膜炎；婴儿或儿童长时间发热及不明原因或血培养阴性的休克、发热及颈部淋巴结炎抗生素治疗无效、发热及咽后壁和咽旁蜂窝织炎抗生素治疗无效[1]。

2 KDSS的早期识别

在KDSS 的发病率上，无明显男女性别差异，虽然有文献报道男性稍多于女性[8]。与非休克KD相比，KDSS发病年龄无明显差异[7]，可发生在任何年龄段，包括成人。相比之下，KDSS更容易出现在6个月以下婴儿和10岁以上儿童，整体中位发病年龄较KD偏大，且更容易出现在不完全KD患者[3]。

2.1 临床表现

KDSS 在起病初期，症状往往不典型，除发热外，颈部淋巴结肿大、皮疹、结膜炎较为常见，休克可发生在病程任何时期，多数在急性期。可合并多系统多脏器受累，除心血管系统外，还可累及消化系统、神经系统、呼吸系统、肾脏、血液系统、关节等，其中最需要指出的是消化系统。2018年一项纳入103例KDSS患者的研究中，有胃肠道症状者高达76.4%，包括呕吐、腹泻、腹痛、消化道出血、肝功能异常、胆囊积液等[8]。更有报道，术前根据临床及影像学表现考虑阑尾炎而行外科手术治疗的患者，在术后发现系肠系膜血管炎表现[3]。也有报道在尸检中发现，KD患儿冠状动脉受累同时也发现有肠系膜血管炎表现[9]。其他神经系统常见表现为无菌性脑炎、脑病等，呼吸系统常见为肺炎、胸腔积液，甚至呼吸衰竭。近年来关于KDSS致急性肾损伤的报道也逐渐增多，如有报道11例KDSS中10例合并急性肾损伤，包括蛋白尿、肾病综合征等[10]。另有个案报道KDSS 合并睾丸炎、胰腺炎等[8]，还有报道以咽喉部脓肿起病[11]。

在儿童KD患者中，巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）的发生率约为1%～2%。研究显示，尽管这两种综合征有相似的过度炎症反应及细胞因子风暴，但却有不同的病理生理反应。曾报道1例5月龄KDSS患儿，在常规丙种球蛋白、甲基泼尼松龙、阿司匹林治疗后仍有发热，在第11天出现肝脾肿大及红细胞、血小板急速下降，从而意识到可能合并MAS，增加甲基泼尼松龙剂量后症状逐渐好转[12]。

当然，KDSS 最常影响的仍然是心功能及冠状动脉。多项国内外研究均提示，KDSS 更容易出现冠状动脉损害（冠状动脉扩张、冠状动脉瘤）、心脏收缩功能减低、瓣膜反流、心包积液等，瓣膜病变的病因可能与瓣膜炎、心肌炎或乳头肌功能障碍有关，部分可合并心肌梗死出现胸闷、胸痛、憋气等症状[8、13]。

由于KDSS临床表现早期缺乏特异性，可以发热、休克为首发表现，伴有多系统受累，各项炎症指标明显增高，临床表现有重叠部分，尤其疾病早期，极易误诊为脓毒性休克。不少患者以脓毒性休克为首诊，当出现冠状动脉受累时才发现为KDSS。疾病早期卡痕红、肛周皮肤发红、球结膜充血等可为鉴别诊断提供重要线索，当然若早期完善床旁彩色多普勒超声心动图，对二者鉴别将更有帮助。

2.2 实验室特点

多项研究均提示，与KD 相比，KDSS 外周血白细胞计数、中性粒细胞比例、血小板计数、C 反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、乳酸脱氢酶升高更为明显，而血钠、血钾水平降低较为明显[7]。研究显示，在KDSS患者中79.5%出现血小板计数减少[8]，且血小板减少可能是KD发生急性心肌梗死和冠状动脉瘤的危险因素[13]。KDSS 发生可能与低钠血症有关，但目前尚缺乏充足的证据，中/重度低钠血症仍可能是心脏病变及休克的危险因素[14]。细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 较KD 组更高，也可能为KDSS 的危险因素[15]。另KDSS 患者更易出现贫血，有学者分析IL-6诱导的铁调素hepcidin上调可能是其原因之一[16]。

总之，KDSS 的临床表现及实验室指标均无特异性，诊断依靠更为细致的查体及丰富的临床经验，结合超声心动图的冠状动脉情况，综合分析。

3 KDSS的可能发生机制

KDSS 的确切发病机制及诱发因素目前仍不清楚，可能是多因素作用的结果，越来越多的研究提示遗传因素在KD的易感性及严重性方面扮演着重要角色。目前被人们广泛接受的是微生物病原体及环境因素共同启动触发炎症反应[17]，而心源性因素和其他多系统因素共同参与休克的发生发展。

关于病原微生物启动触发KD 炎症反应方面，目前广为人知的是细菌感染诱发，但早在1997年就有报道在KD患者的尸检中发现有大量单核细胞及CD8+T细胞浸润，提出病毒主要经呼吸道入侵，刺激CD8+T细胞及B 细胞，从而发生血管炎[18]。2015 年报道在多达50%的KD 患者中通过PCR 法检测到呼吸道病毒[19]。还有报道在接种流感疫苗后发生KD[20]，但近年来却没有更多与KD 相关的病毒被研究及报道，尤其是缺乏反复论证[21]。直到2019 年新型冠状病毒（corona virus disease 2019，COVID-19）在全球范围流行，2020年5月意大利首次报道10例儿童COVID-19感染患者出现了类似于KD 的炎症性疾病状态，且与疫情前KD 相比，更易出现KDSS，证明COVID-19 感染与这种炎症状态之间存在联系[22]。因此不单纯是细菌、真菌，新型冠状病毒也可能是触发KD的起始因素。

心源性因素、左室功能障碍及心瓣膜炎在KDSS中已被广泛报道[23-25]。KD本身是一种血管炎，可引起毛细血管通透性增加，表现为相对及绝对的低血容量、心功能不全和血流的重新分布，加之KDSS中广泛存在的低钠血症和低白蛋白血症，因其可增加毛细血管通透性及心功能障碍，亦可促进休克发生。

其他可能因素，如KDSS有更高的炎症因子水平，其可通过多种细胞因子信号，介导内源性活性物质释放及超强免疫炎症反应，引起外周血管阻力下降、心功能不全及毛细血管渗漏[8,26]。另KDSS 与脓毒性休克表现相似，超抗原参与KDSS 的病理生理。在超抗原刺激下，有易感基因者容易发生免疫紊乱而发病。胃肠道是产生超抗原的主要部位，胃肠道中某些产生HSP 60 的革兰阴性菌及具有超抗原特性的革兰阳性菌可能参与KD发病。KD患者十二指肠黏膜活检显示部分抗原已经入侵，并显著激活宿主免疫系统，这可以解释KDSS中高达76.4%的患者可出现胃肠道症状，但这却不能解释冠状动脉损伤的形成[27]。

4 KDSS的治疗及预后

KDSS诊断困难，一旦确诊，尽早抗炎及维持血流动力学稳定是治疗成功的关键。目前尚无统一的治疗方案，大致分为原发病的治疗、抗休克治疗及并发症治疗。原发病治疗仍参照2017 版美国心脏病学会关于KD 的诊疗规范，给予标准剂量静脉用丙种球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG ）及阿司匹林。由于KDSS 患者IVIG 不敏感比例较高[3,8,15]，大多需要第二剂IVIG，或联合大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，而KDSS 合并MAS 者，需要更长时间的抗炎治疗，有研究建议5～7天[12]。还有建议IVIG前给予基础量甲基泼尼松龙，以提高IVIG的容量耐受性[8]。对于大多数KDSS，IVIG 及激素基本可以控制病情；英夫利西单抗可用于替代第二剂IVIG 或激素；三线治疗药物的应用，包括血浆置换、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂、环孢素和IL-1阻滞剂等，目前多局限在个案报道，未予大范围推荐使用。

虽然KDSS 存在相对及绝对血容量不足，但单纯扩容往往效果不佳，需加用血管活性药物。常用药物有去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等，具体需根据心功能状态来选择适当的药物，其休克较脓毒性休克来说容易纠正，而且经IVIG 治疗后，大多左室功能均可恢复。对于使用两种血管活性药物仍不能维持血压及心功能者，可考虑使用体外膜肺氧合[28]。

并发症的治疗主要指冠状动脉瘤并血栓形成者的治疗，包括预防血栓形成、溶栓治疗及此类患者的远期管理，可参照2017年版美国心脏病学会关于KD的远期管理方案来执行。其他脏器受损一般是暂时性的，原发病控制基础上，予对症支持治疗大多很快恢复，低蛋白血症者可以输注白蛋白，但需监测心功能。

就目前关于KDSS 患者有限的样本量研究显示，大多预后良好，很少出现死亡病例，但需要更长时间的随访观察及更大样本的临床研究。

综上，KDSS 少见但严重，病因尚不明确，诊断困难，尤其是发生在不完全KD 时，初步诊断多易误诊为脓毒性休克，早期诊断主要依靠丰富的临床经验及对疾病的充分认识，条件许可尽早完善超声心动图检查。更高的炎性指标、更易出现冠状动脉损害及IVIG无反应是其特点。目前临床急需制定关于KDSS 的规范化诊疗指南或共识，但这显然需要更大样本、多中心、甚至国际范围内的联合研究。