新生儿肠道病毒感染诊疗与预防专家共识

中国医师协会新生儿科医师分会感染预防与控制专业委员会

肠道病毒是一种主要通过粪-口途径传播的病毒，包括柯萨奇病毒A组和B 组、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒，以及新分离的肠道病毒68～71型等。肠道病毒感染（enterovirus infection，EI）在温带地区夏季和秋季发生率较高[1]，在热带地区全年均会流行。EI 最常见于婴幼儿，具有传染性。新生儿EI的危害主要在于其易引发医院感染暴发流行，病情复杂高危，难预见、难控制，可发展为新生儿败血症、急性重型肝炎、心肌炎等，进而威胁患儿生命。如何预防新生儿医院EI及其暴发流行是产科和新生儿科医务人员面临的严峻挑战。为进一步规范和加强新生儿病房EI临床诊治工作，减少重症EI 发生，降低病死率，在广泛阅读相关文献并经业内专家讨论的基础上制定本专家建议。

1 流行病学

EI 在世界范围传播很广，引起流行及散发病例，一年四季均可发病，但以夏秋季为多。1 岁以内的婴儿EI 发生率较儿童及成人明显增高。研究显示，因发热入院的婴儿除细菌性脓毒症外，有47%～63%为EI[2-3]。但一般新生儿病房不进行常规病毒检测或者难以获得实验室确认的病毒感染证据，加之新生儿EI感染引起的临床症状或体征与其他疾病的表现相重叠，所以新生儿医院EI的发生率可能会被低估[4]。我国对新生儿病房EI的流行病学研究较少，但有新生儿医院EI 暴发性事件的报道，如2019 年5—6 月，广东两家医院的新生儿重症监护病房（NICU）先后发生埃可病毒11 感染暴发事件，共有26 例感染，7 例死亡；2019年7月，某妇幼保健院新生儿医院EI暴发事件，共发生感染病例6例，全部治愈出院[5]。

1.1 传染源与传播途径

有症状的患者及潜伏期无症状或隐性感染者是EI重要的传染源。肠道病毒主要在人与人之间通过接触传播，此种传播途径可通过污染水源、食物直接传播或经手及污染物间接传播。部分肠道病毒，特别是柯萨奇A及肠道病毒D68,以呼吸道传播为主要传播途径[6-7]。

1.1.1 围生期母-婴垂直传播 围生期母-婴垂直传播即宫内、产时传播给胎儿。肠道病毒可通过胎盘血行传播、胎儿吸入或吞咽羊水中病毒颗粒传给胎儿造成宫内感染。此种传播造成新生儿EI并不常见，多为个案报道[8-10]，但垂直传播是新生儿医院EI暴发的主要来源，需要引起重视。产时感染为新生儿围生期EI的主要途径[11-12]，是通过新生儿分娩时暴露于母亲具有感染性的生殖道分泌物、羊水、血液和粪便而引起感染。

1.1.2 生后水平传播 通过接触感染的家人或医院感染造成新生儿EI。新生儿因生后家庭密切接触而感染比较常见[13],因社区EI暴发导致感染也有发生[14]。在住院婴儿中，主要传播方式是接触传播，通过受污染的设备和/或污染物经工作人员的手造成在婴儿室、新生儿病房及NICU 快速传播，是造成医院EI 暴发最主要的原因。

1.2 易感人群与高危因素

新生儿是EI的易感人群，围生期EI的易感性主要是由于宿主免疫功能不成熟，高危因素包括男婴（发病率超过女婴约50%）、社会经济地位低下、缺乏母乳喂养和母源性抗体。

2 生物学特性

人肠道病毒属于RNA 病毒类微小核糖核酸病毒科的肠道病毒属。传统的生物学分类根据宿主范围和致病可能性的差异，将其分为脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A组和B组、埃可病毒和1968年以来新发现的肠道病毒型[15]。传统的生物学分类方法有一定的局限性，近年来采用分子学分型方法，根据肠道病毒生物学及遗传特征将其分为A、B、C、D共4组[16]，现已知的肠道病毒血清型已超过100种。美国国家肠道病毒监测系统（National Enterovirus Surveillance System,NESS）资料显示2009—2013 年间造成EI 最常见的肠道病毒为CVA 6，其次为EV 11、E 18、CVA 9 和CVB4。其中CVA6 是2011—2012年严重手足口病流行时最主要的肠道病毒型，在新生儿中最常见的血清型则为埃可病毒11、CVB、CVB 5、埃可病毒6、埃可病毒9及CVB4[17]。

3 发病机制及病理改变

肠道病毒侵入呼吸道及消化道，在咽部及胃肠道细胞内定植并复制，感染后1天内播散至局部淋巴结，3～4天后进入血液形成病毒血症侵入继发部位，如心肌、脑、脑膜，在这些部位复制并出现临床症状。新生儿易发生EI且病情较重，可能与新生儿的某些脏器对病毒的易感性较年长儿高，以及新生儿的免疫应答不足以抑制病毒的复制有关，故病变广泛而严重。EI 在中枢神经系统、心、肺、肾、脾、淋巴结可表现为局灶性坏死及急性炎症反应。

4 临床表现

肠道病毒偶可通过胎盘传染胎儿，孕早期宫内EI可致畸形，常见泌尿生殖道畸形，消化道畸形，心血管畸形(以法洛四联症为多见)及肺发育不良[8]。孕中晚期EI 可导致新生儿发生中枢神经系统、心脏、肺脏、肝脏等损伤。

EI潜伏期约为3～6天，但急性出血性结膜炎的潜伏期为24～72小时。分娩前EI由于母体抗体未能及时通过胎盘输给胎儿，其缺乏被动性保护抗体，故产前垂直传播EI比水平传播病情重，多于生后数小时内即出现症状。母亲常在产前几天有病毒感染病史，如发热、腹痛及腹泻等。

不同血清型肠道病毒侵犯的脏器有所不同，埃可病毒感染以神经系统、消化道和呼吸道症状多见；柯萨奇B组病毒感染以心血管系统、神经系统症状和肝损伤为多见。

4.1 轻症EI

多数患儿无临床表现或症状轻微，主要表现为发热，但也可表现为低体温。其他症状有纳差、嗜睡、腹泻、呕吐、腹胀、皮肤苍白、黄疸、肝脾大、呼吸道症状及呼吸暂停等。轻症病例发热多在2～4天内，其他症状在7天左右缓解。

4.2 重症EI

常见的重症EI临床症候群有3种。

4.2.1 中枢神经系统感染 主要为病毒性脑膜炎，也可造成弥漫性或局灶性脑炎、脑膜脑炎或急性弛缓性脊髓炎[18]。1岁内婴儿的病毒性脑膜炎超过90% 由肠道病毒引起，特别是柯萨奇及埃可病毒在内的B组肠道病毒[19]。中枢神经系统EI临床可无任何表现，或仅有非特异性低至中度发热，但腰椎穿刺可有脑脊液常规生化改变；少数重症脑膜炎表现有极度嗜睡、抽搐、偏瘫、迟缓性麻痹和昏迷，可伴有心肌炎或肝炎，病死率约10%。尸检可见大脑、小脑、桥脑、脑髓质和脊髓的血管周围有单核细胞和多核粒细胞浸润。存活者经头颅B超和磁共振成像（MRI）检查发现，在发病极期即可出现脑白质损伤。值得注意的是，新生儿早期惊厥性疾病的鉴别诊断除考虑常见的缺氧缺血性脑病外，需注意除外EI。新生儿中枢神经系统EI 的诊断除依靠临床表现外，主要依赖于脑脊液检查及神经影像学检查。其中脑脊液肠道病毒特异PCR检查为目前首选的方法。但是由于脑脊液肠道病毒PCR阳性率较低，因此建议同时送检其他常见排毒部位（如咽部及消化道）的标本[18]。新生儿中枢神经系统EI后可并发脑室周围白质软化或广泛脑白质损伤[20-22]，预后不一，可能发生智力、运动功能、语言和视力受损及长期癫痫发作[23]。

4.2.2 心肌炎 占重症EI的25%，以柯萨奇病毒B组1～5型最常见。EI所致心肌炎起病急，患儿在出现心脏表现前2～5天常有嗜睡、喂养困难和轻度呼吸窘迫症状，约l/3患儿有双峰热，可有呼吸窘迫、心动过速、青紫、黄疸和腹泻等表现。体检有体温波动、心率快、心律失常、肝大和末梢循环不良。心电图可表现室上性心动过速，ST 段低平，低电压和其他异常；超声心动图常显示左室或左右心室功能不良。此外柯萨奇病毒B病毒心肌炎患儿常合并脑膜脑炎，称之为脑炎-心肌炎综合征，感染亦可累及肝脏、胰腺及肾上腺等多器官脏器。EI 心肌炎患儿可很快出现循环衰竭，病死率一般为30%～50%，当合并其他器官受累时病死率更高。存活者可出现扩张型心肌病及心室动脉瘤。

4.2.3 脓毒症样综合征 占重症EI的25%，多由埃可病毒引起，往往伴有心肌炎或全身感染表现。最初患儿表现类似细菌性脓毒症，可出现发热、喂养困难、腹胀、腹泻、呕吐、皮疹、易激惹、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸暂停。严重病例多为埃可病毒2 所致，其他类型埃可病毒也有报道，以肝脏弥漫性坏死和暴发性肝衰竭为特征。血清总胆红素水平明显升高，提示肝细胞坏死严重，预后不良。患儿可在1～2天内出现皮肤瘀斑和穿刺部位出血不止等凝血功能障碍表现，如贫血，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间明显延长，血清氨基转移酶水平显著升高。这主要是由于肝衰竭而非弥漫性血管内凝血，最终造成皮肤、肺、胃、肠道、肾髓质和脑室自发出血，称之为出血-肝炎综合征，80%～100%患儿于1～3周内死亡。尸检发现有大面积肝坏死和脑室、心包间隙、肾髓质和许多实质器官的间腔内广泛出血，炎症常局限于肝和肾上腺，也可见于心、脑、脑膜和其他器官，存活者可发展为肝硬化和慢性肝功能不全[23]。

5 新生儿EI的早期识别及实验室诊断

早期识别新生儿EI 需要对此疾病有足够的认识与警惕。仔细了解病史对新生儿EI 的早期诊断非常重要。

5.1 早期识别

多数EI 暴发在夏、秋季，因此在肠道病毒流行季节，如母亲在围生期有病毒感染性疾病，母亲或密切接触者（包括医护人员）有不明原因发热，新生儿出现发热，败血症样表现及上呼吸道、消化道、心血管系统或神经系统表现时应高度警惕EI可能。通过垂直传播方式感染新生儿，一般在生后5 天内发病，临床表现酷似新生儿败血症，易并发脑膜脑炎、心肌炎、肝炎、全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征，病死率高，并可由1例患儿迅速在住院新生儿中引起暴发流行。

5.2 实验室诊断

实验室检查多无特异性，C 反应蛋白(CRP)正常或略升高；白细胞可增高，但不成熟中性粒细胞占中性粒细胞的比值(I／T)多≤0.16。此外患儿可出现心肌酶增高、胆红素水平升高、肝功能异常、出凝血时间延长等。脑脊液白细胞可正常或轻度升高，蛋白及糖浓度正常或轻度异常。出现上述实验室检查异常的患儿，结合病史，应考虑病毒感染可能，特别是细菌培养阴性的患儿，应及时进行病毒学检测。肠道病毒可通过留取粪便、咽拭子、脑脊液、血液或组织细胞等标本，送细胞培养、基因和血清学等检查。标本收集后即冷藏直至送实验室，如需长时间保存，建议冷冻。

5.2.1 快速诊断 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是目前诊断EI最常用的检测方法，在多数医院实验室都能进行[24]。与细胞培养相比更敏感（接近90%）[25]、更快速，可用于血液、脑脊液、呼吸道分泌物、尿液及肠道分泌物检测。起病初期可进行咽拭子和大便/血液双份标本检查，因为早期粪便或血液RT-PCR 可能呈假阴性，这与新生儿吞咽羊水或阴道分泌物，或手-口传播时病毒首先定植在咽部有关。

5.2.2 病毒分离 可通过肠道病毒在培养的细胞中产生特征性致细胞病变效应（cytopathic effect，CPE）来检测肠道病毒，但细胞培养因需要大量的人力且价格昂贵，目前在临床上应用少，大部分在实验研究中运用。

5.2.3 血清学检测 在起病3～4周后血液中出现抗体或抗体效价上升4倍以上，此时可运用血清学检测方法。其中以微量中和试验最可靠，能够确定和区分肠道病毒血清型，但相对不敏感、标准化程度低、耗费人力且不适合疾病早期及急性疾病的诊断。

5.2.4 RNA测序 可识别病毒的血清型，一般是通过基因组VP1编码区进行测序[8]。

6 治疗

6.1 轻症EI治疗

多数新生儿EI 为自限性疾病，无需特殊治疗，因此临床管理以保护重要脏器功能，维持生命体征稳定为主；注意隔离，避免交叉感染。可以考虑使用静脉用免疫球蛋白（IVIG）和/或抗病毒药物（如Pleconaril）进行治疗。

6.1.1 IVIG 一般用量为400～500 mg/(kg·d)，疗程 4～5 天。含有针对感染病毒血清型高效价抗体的IVIG 效果最好，但临床上很少会检测IVIG 中的抗体效价。临床上观察到的IVIG 治疗新生儿EI 的效果不一，多为小样本病例报道[26]。一项针对67 例EI 导致严重肝炎与凝血障碍的回顾性研究结果显示，IVIG的早期使用可以提高重症病例的存活率[27]。

6.1.2 抗病毒药物治疗 目前尚无特效抗病毒药物的文献报道，Pleconaril为近年来研制的抗RNA病毒制剂，有防止病毒脱壳和RNA复制作用，早期应用效果好，但不能逆转已形成的器官损伤，国内目前尚未使用。此药对于新生儿EI治疗的有效性及安全性尚需更多资料证实。一项61 例疑诊EI 新生儿的随机对照试验结果显示7天Pleconaril治疗，与安慰剂相比有降低病死率及缩短病毒清除时间的趋势[28]。

6.2 重症EI治疗

在对症治疗基础上，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。特别危重病例必要时需要实施持续肾替代治疗与体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）治疗。合理的液体管理及营养支持对患儿的康复至关重要。

6.2.1 呼吸支持 首选无创机械通气，病情无改善或血流动力学不稳定时应及时改为有创机械通气；有创机械通气的应用指征和治疗方法见新生儿机械通气常规[29]。

6.2.2 循环支持 在充分液体复苏的基础上，改善微循环和使用血管活性药物，必要时进行血流动力学监测。

6.2.3 抗菌药物 确诊EI且无同时合并细菌感染有效证据的患儿应及时停用抗生素，特别需要避免长时间使用广谱抗菌药物。

6.2.4 糖皮质激素 根据新生儿全身炎症反应程度、呼吸困难程度、是否合并急性呼吸窘迫综合征等情况，重症病例可短期3～5天使用糖皮质激素，建议地塞米松剂量不超过0.5～1.0 mg/(kg·d)。

6.2.5 抗凝治疗 肝功能受损出现凝血障碍时积极予血小板、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原等，同时可辅以维生素K。

6.2.6 血液净化治疗 血浆置换及持续性肾脏替代治疗在危重患儿救治中都有使用，能清除炎症因子，阻断细胞因子风暴，从而减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型EI新生儿细胞因子风暴早中期的救治。

6.2.7 ECMO 新生儿严重EI导致心肌炎可迅速发展为心力衰竭，传统支持治疗效果差，病死率高，有必要采用ECMO 支持治疗。有报道ECMO 支持后存活率为30%～35%[30]。ECMO的应用指征和治疗方法见新生儿呼吸衰竭体外膜肺氧合支持专家共识[31]。

上述治疗在新生儿EI 救治中的有效性资料尚不完善，临床医师应在使用前仔细评估治疗的风险与益处。

7 新生儿肠道病毒感染的防控

做到有效预防和控制EI，需从以下3个方面入手。

7.1 早发现，早治疗，控制传染源

对出现发热、拒奶、精神差、皮疹的患儿，尤其在肠道病毒高峰期，需警惕是否有EI，对已确诊感染的患儿和医护人员应及时隔离，积极治疗。

7.2 有效切断传播途径

新生儿母亲出现EI症状者，对疑诊或确诊EI患儿最好做到单独房间隔离，流行期间应隔离2周。工作人员在接触患儿前需穿戴好口罩、帽子、手套及隔离衣，严格执行手卫生。同时应加强对环境和物品的消毒，可选择含氯消毒剂，75%乙醇对肠道病毒无效。对埃可病毒，采用含有效氯0.48～0.52 g/L的消毒剂，接触时间为1.8 min，病毒失活率为99%[9]。对柯萨奇病毒A组采用含有效氯0.46～0.49 g/L的消毒剂，接触时间为0.3 min，病毒失活率为99%，对柯萨奇病毒B组采用含有效氯0.48～0.50 g/L的消毒剂，接触时间为4.5 min，病毒失活率为99%[10]。由于EI患儿粪便排毒时间较长，对其排泄物用一次性吸水材料（如纱布、抹布等）沾取含有效氯5 000～10 000 mg/L 的消毒剂完全覆盖污染物，小心清除干净。清除过程中避免接触污染物，清理的污染物按医疗废物集中处置，或用含有效氯5 000 mg/L消毒溶液浸泡消毒30 min后处理。清洁中使用的拖把、抹布等工具，盛放污染物的容器都必须用含有效氯5 000 mg/L 消毒溶液浸泡消毒30 min后彻底冲洗，才可再次使用。厕所、卫生间的拖把应专用。

7.3 增强免疫力，保护易感人群

鼓励母乳喂养，母乳中的保护性抗体有助于新生儿抵抗感染。母亲因为自身原因不能直接喂养或母婴分离，可将母乳吸出，由健康者代为喂养。接种疫苗是有效预防病毒感染的方法，但目前没有新生儿肠道病毒疫苗接种的研究报道。

新生儿多为无陪病房，单例新生儿EI感染可能导致病房暴发流行，从而造成很大的危害。因而，防止EI 感染的重点在于预防，严格执行消毒隔离制度，做好手卫生；加强早期识别和早期诊断，对于在流行季节，有发热症状的新生儿应该常规进行EI 检测，早期确诊隔离，这样才能使EI感染的损害降到最低。对重症新生儿提高综合救治能力，降低病死率。