肿瘤微环境在药物治疗耐药中的作用及其影响因素

岳成旭，王文锐，杨清玲，陈昌杰

肿瘤微环境是肿瘤细胞生长的环境，它由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞和细胞外基质构成，肿瘤微环境由各种各样的细胞、细胞外间质、大量的成纤维细胞以及各种因子组成，其成分较为复杂，近年来随着更多的研究表明，肿瘤微环境与肿瘤耐药性以及在化疗治疗中的作用有着很重要的影响，影响肿瘤微环境治疗耐药的因素很多，不同的影响因素对其产生的作用相同。本文将就其在药物治疗耐药中的作用与其相关影响因素进行简单地探讨与总结。

1 肿瘤内自身细胞

肿瘤内自身的细胞对于肿瘤微环境的耐药性就有着不同的影响，例如：(1)肿瘤相关性的巨噬细胞。它是单核细胞分化而来的巨噬细胞，它可以增强细胞的耐药性,研究发现：TAMs介导乳腺肿瘤细胞耐药与其分泌细胞因子影响肿瘤细胞 STAT3、c-Jun 氨基末端激酶 (JNK)信号分子磷酸化[1]，或是通过白细胞介素(IL)-10和 STAT3/bcl-2信号通路介导耐药[2]；在胰腺导管腺癌中，TAMs直接通过分泌胰岛素样生3长因子(IGF)1、2，激活胰腺癌细胞上的胰岛素/IGF受体，从而导致胰腺癌细胞耐药[3]。因此，在临床治疗上常常通过阻断该细胞分泌各种因子来减少肿瘤耐药性的发生。(2)肿瘤中的内皮细胞。肿瘤中的内皮细胞可以增加肿瘤微环境的耐药性，研究[4]发现TAEC-s可通过高表达survivin来增加脑胶质瘤的耐药；通过激活 NF-κB依赖性通路促进蛋白激酶B(AKT)和提高血管内皮生长因子(VEGF)的表达量来促进肝癌细胞的生存率。(3)脂肪细胞。近年来研究发现，脂肪细胞可以释放IL-6，从而增加肿瘤细胞的耐受性[5]。(4)肿瘤相关成纤维细胞。有研究[6]表明，其可以分泌人分泌性卷曲相关蛋白2(SFRP2)从而促进WNT16B蛋白刺激耐药经典Wnt信号通路激活导致其耐药[6]。

2 微环境中的细胞因子

肿瘤微环境中的各种细胞因子能对肿瘤的耐药性产生不同的作用，例如：IL-6能够增加肿瘤细胞的耐受性；另外，VGEF过度的表达也能够增加细胞的耐受。环境中的黏附分子对肿瘤微环境的耐药性也会有不同的影响，例如，有研究[7]发现：抑制β1整合素可以增加HER-2阳性乳腺癌细胞对曲妥单抗等靶向药物的敏感性，表明其具有一定的的环境依赖性。

3 酸碱度

因为肿瘤微环境具有较低的酸碱度、成分十分复杂、肿瘤间质高压的特点，所以，肿瘤微环境中pH值的改变也可以影响其耐药性，称其为乳酸堆积效应。有研究[8]发现，肿瘤内的酸性环境可能是二氧化碳和速算堆积效应相互作用而导致的结果，当微环境中的乳酸代谢物不能被清除的时候，会导致肿瘤外环境呈现偏酸性，但是肿瘤内部的pH值相比外部偏高，甚至成中性或者碱性。因此会使肿瘤微环境的耐药性明显的上升。还有肿瘤细胞自身的免疫因子的变化也会对耐药性产生不同的后果。更有研究[9]发现，当肿瘤细胞处于一个缺氧的环境中时，更加会增加其耐药性:大多数低氧细胞存在细胞周期停滞，还可诱导p27的表达使细胞分裂停滞于 G1/S期，而大部分抗癌药物靶向于增殖迅速的肿瘤细胞。

以上各因素皆为肿瘤内部的自身影响因素，另外还有一些外部的影响因子，对其耐药有着相当程度的影响，比如外泌体、microRNA、lncRNA、以及相关的蛋白等，对其微环境有着十分重要的作用。

4 外泌体

首先，外泌体作为一种细胞外囊泡，它几乎可以由任何活细胞分泌。它可以促进或者抑制不同肿瘤细胞的生长。不同的外泌体有特定的作用方式，产生不同的结果。比如可以抑制肿瘤发生的外泌体，他们有较强的杀伤作用，像自然杀伤细胞等这样的细胞他们分泌的外泌体就有很强悍的杀伤肿瘤的作用，因此大大减弱了相关肿瘤的耐药性，相反也有一些细胞分泌的外泌体可以增强微环境的耐药性。研究发现，外泌体作为细胞间运输载体、通讯的媒介，可以将生物分子信息传递给其他细胞，参与多种生物学行为，特别是有携带肿瘤遗传信息、调节肿瘤微环境、促进肿瘤血管生成等作用[10]。

5 microRNA

近年来，随着对microRNA的不断研究发现，microRNA对于肿瘤的调控有着突出的作用。一方面，肿瘤的发生、发展以及变化都与microRNA不无关系。不同的microRNA以特有的方式来调控肿瘤的发生，可以通过影响相关的信号通路，也能通过调节肿瘤中癌基因与抑癌基因的表达水平来导致肿瘤的发生，大量的研究表明，在肿瘤或者癌症中，microRNA的表达水平要远远高于正常细胞：OGATA-KAWATA等[11]对结直肠癌病人和健康对照血清中的外泌体进行microRNA 表达谱分析，发现8种microRNA(let-7a，microRNA-1224-5p，microRNA-1229，microRNA-1246，microRNA-150，microRNA-21，microRNA-223 和 microRNA-23a)在病人的血清外泌体中明显升高并且在手术后表达下降，而且在Ⅰ期病人中这些 microRNA 的表达量升高明显，其中 microRNA-23a和 microRNA-1246 在诊断Ⅰ期病人中分别具有95%和90%的高灵敏度，说明这些 microRNA 能够作为检测早期结直肠癌的诊断标志。

另一方面，microRNA也可用于肿瘤的治疗，可以用于检测肿瘤以及临床辅助治疗，减少其对药物的耐受。总的来说，microRNA可以调节肿瘤的免疫应答，既可以促进肿瘤的发生、生长，又可以反过来作为抑制肿瘤发生的影响因素之一；其次，microRNA还可以影响到肿瘤细胞本身，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能够适应氧含量较低的环境，因此，有些特异的microRNA于是就被表达出来，比如：低氧环境诱导特异型microRNA，(例如microRNA-210，是最特异的microRNA，可以在肝癌、胃癌、乳腺癌等癌症中高度表达)。此外，microRNA还可以影响肿瘤血管的生成，肿瘤的血管是肿瘤微环境最重要的特征，也是临床上肿瘤化疗耐药的重要原因之一[12]，肿瘤血管生成的重要通路，现已被发现的有：VEGF/VEGF受体VEGFR信号通路、Notch/DLL4信号通路等等，ZHANG等[13]发现，microRNA-134可通过介导VEGF/VEGFR1信号通路从而抑制骨肉瘤的血管生成。TU等[14]研 究 发 现，microRNA-497通过调控VEGF/VEGFR2信号通路，明显抑制了肿瘤血管的生成。研究发现：MicroRNA-27b[15]、microRNA-30a[16]都能通过调节Notch信号通路调控其靶基因 DLL4的表达导致肿瘤血管的生成。

6 LncRNA

对于肿瘤微环境来说，LncRNA在肿瘤细胞的生长以及转移中起到重要的作用。研究表明：外泌体来源的LncRNAs通过传递各种物质信息影响肿瘤细胞的生长、增殖、转移、能量代谢等多种过程。肿瘤细胞会释放外泌体，其中的LncRNA可以通过介导染色质重塑、组蛋白修饰、X染色体失活、基因组印迹、转录、剪接、翻译、降解和转运等多种途径，在表观遗传水平、转录水平和转录后水平等多个层面上调控基因的表达，从而影响细胞分化、生长、新陈代谢以及肿瘤进展等多个过程[17-19]。

7 信号通路

在肿瘤微环境中，不同组织来源的肿瘤会有不同的信号通路，例如，现已证实的Notch信号是最重要的信号通路之一，该信号可以参与肿瘤的血管生成，以及肿瘤干细胞的维持等，此外，Notch信号还能介导多种因子的释放，从而影响肿瘤微环境中相关细胞功能，在不同的肿瘤中，Notch信号发挥作用的方式与它能够抑制癌基因和促进癌基因的表达与发展不无关系。研究表明，Notch3 与 CAFs 存在重要关联：肝癌CAFs诱导Notch3 表达，促进肿瘤干细胞增殖[20]。

8 结论与展望

肿瘤微环境原本就是由肿瘤中的各种相关细胞、因子、基质构成的一个非常复杂的环境，它的特殊的组成机制导致了它在不同的情况下会展示出不同的现象，它可以受到自身和外界的各种因素的影响而产生不同的结果，在目前的研究中，仅仅了解到各种因素对肿瘤微环境产生的作用，其中具体的作用方式与机制仍然未知。因此，应当针对其发生机制进行更加深入而细致的研究与讨论，以便能够更详细地了解各种影响因子在肿瘤的发生以及演变过程所起的作用与具体的产生方式，才能对其在临床治疗与耐药等方面作出合适的解释与利用，以便更好的为临床服务。