胺碘酮和含碘造影剂致甲状腺功能障碍的机制和临床管理

徐佩，关海霞,2

(1.中国医科大学附属第一医院内分泌科 卫健委(共建)甲状腺疾病重点实验室，沈阳110001；2.广东省医学科学院 广东省人民医院内分泌科，广州 510080)

碘是人体的必需微量元素，其中甲状腺激素的合成是碘参与的重要生理过程之一。碘缺乏或碘过量均可引起甲状腺功能异常。在我国，日常状态下碘过量并不常见。但是，随着医学进步，医源性碘过量及其相关的甲状腺功能异常逐渐增多，其中胺碘酮所致甲状腺功能异常的发病率为15%～20%[1-2]。含碘造影剂所致甲状腺功能异常的发病率尚不明确，但多项研究均显示，含碘造影剂可导致甲状腺功能异常的发病率增加[3-6]。

医源性碘过量受累个体可能存在原有基础疾病，如既往甲状腺功能异常患者发生不良预后的风险增加，故应引起足够重视。胺碘酮和含碘造影剂均是临床常见的医源性碘过量因素[7-9]，但两者的理化特性和适用人群存在差异，故对甲状腺功能的影响及其临床特点和诊治策略等并不完全一致。现就胺碘酮和含碘造影剂对甲状腺功能影响的异同予以综述，以期全面了解胺碘酮及含碘造影剂引发的医源性碘过量所致甲状腺功能异常，并对同病异因甲状腺功能异常的个体化治疗及随访策略提供帮助，减少不良预后的发生。

1 胺碘酮和含碘造影剂的理化特性和代谢

胺碘酮的含碘量约为37%，其常用剂量为200 mg/d[10]，在体内发生脱碘化的速率约为10%[11]，即在常用剂量下每天可摄入约7 mg碘，可导致血碘浓度增加40倍，尿碘浓度高达15 000 μg/d[1]。胺碘酮在体内的其他代谢途径为脱烷基化及糖基化代谢，其中生成的主要代谢产物为去乙基胺碘酮(desethylam iodarone，DEA)；胺碘酮和DEA均可在甲状腺中贮留，但甲状腺中DEA的浓度高于胺碘酮的浓度，且两者在体内代谢的半衰期长，分别为(40±10)d和(57±27)d，最终主要经胆汁及粪便排出[11]。

碘造影剂的含碘量为150～370 mg/mL[12-14]，即使应用剂量较小(30 mL，300 mg/mL)时，单次碘的摄入量可达9 000 mg[14]。含碘造影剂致患者体内血碘水平升高，血碘主要经肾脏排泄，尿碘浓度可升高至基础水平的3倍[12]。肾功能正常成年人使用含碘造影剂(1.1±0.5)周后尿碘浓度达峰值，于(5.2±4.0)周恢复正常基线水平[13,15]。研究表明，使用含碘造影剂个体尿碘浓度恢复至基线水平的时间与甲状腺功能状态及其是否低碘饮食等无明显关联[16-17]。

胺碘酮及含碘造影剂能够造成患者的碘摄入量远远超过推荐摄入量(成人推荐摄入量150 μg/d，孕妇及乳母推荐摄入量200 μg/d，最高摄入量1 000 μg/d[18])，使患者处于碘过量状态，但两者在患者体内的代谢途径和代谢时长存在明显差异。

2 胺碘酮和含碘造影剂致甲状腺功能异常的机制

2.1共同致病机制 胺碘酮和含碘造影剂均可使患者处于碘过量状态，因此碘过量成为两者致甲状腺功能异常的共同途径。碘过量致甲状腺功能亢进的主要机制为Jod-Basedow效应，多发生于环境性缺碘地区。因长期碘缺乏，隐匿性格雷夫斯病或非毒性甲状腺结节患者并不发生甲状腺功能亢进；但其暴露于过量碘后，隐匿状态被打破，出现甲状腺功能亢进的临床表现[1,11-12]。

碘过量致甲状腺功能减退的机制主要是持续存在的Wolff-Chaikoff效应。过量碘作用于甲状腺时，甲状腺激素的合成受到抑制，短期内甲状腺激素合成减少，称为Wolff-Chaikoff效应。正常甲状腺可发生Wolff-Chaikoff效应的逃逸，以恢复甲状腺激素的合成[12]。多数研究表明，Wolff-Chaikoff效应的逃逸机制与钠碘共转运体(sodium-iodine transporter，NIS)的表达减少相关[12,19-21]，可能与Pendrin蛋白表达增加导致甲状腺细胞内的碘外流，使甲状腺细胞内碘浓度下降有关[22]，最终能够使甲状腺激素合成恢复正常。因此，甲状腺细胞Wolff-Chaikoff效应的逃逸机制缺陷或存在隐匿性自身免疫甲状腺炎的患者不发生Wolff-Chaikoff效应逃逸，甲状腺激素合成的抑制状态不能解除，甲状腺激素合成不足而发生甲状腺功能减退[1,12]。

2.2胺碘酮致甲状腺功能异常的额外机制 胺碘酮及其主要代谢产物DEA在甲状腺细胞内聚集，产生对甲状腺细胞的直接毒性作用。Yamato等[23]的回顾性研究发现，血液中DEA/胺碘酮水平升高患者胺碘酮致甲状腺毒症(amiodarone-induced thyroixitosis，AIT)的患病可能增加，这是胺碘酮致甲状腺功能异常的特有机制。胺碘酮的直接毒性作用表现在：①引发甲状腺细胞内的内质网应激反应，而内质网应激对依赖蛋白酶体降解途径的甲状腺球蛋白产生影响，致使错误折叠的甲状腺球蛋白不能降解，最终导致破坏性甲状腺炎，也称为2型AIT[24]。②直接干扰甲状腺细胞膜顶端碘的流出，导致胞内碘浓度处于升高状态，致甲状腺激素合成减少[25]。③2型AIT持续进展，造成甲状腺细胞发生凋亡和坏死，最终导致甲状腺细胞功能丧失[26]。

2.3含碘造影剂致甲状腺功能异常的额外机制 含碘造影剂的化学结构特殊，存在非碘途径导致的甲状腺功能障碍。Vassaux等[27]发现，排除过量碘对NIS摄碘的影响后，含碘造影剂似乎还能够选择性地抑制甲状腺细胞中的NIS摄碘，进而参与甲状腺功能减退的发生发展，而对其他表达NIS器官(如唾液腺细胞)中的NIS摄碘无影响。另外，甲状腺对含碘造影剂中的摄碘取途径不同于碘化钠的碘摄取途径[28]，但其具体机制仍不清楚。

3 胺碘酮和含碘造影剂对特殊人群甲状腺功能的影响

3.1新生儿及儿童 新生儿及儿童的机体发育尚未成熟，其发生的医源性甲状腺功能障碍具有特殊性。母体孕期或哺乳期服用胺碘酮是胺碘酮影响新生儿的主要原因。由于胺碘酮是妊娠和哺乳期间的D类药物，因此药物对新生儿甲状腺功能的影响证据很少[1,10]。研究显示，孕期使用胺碘酮孕妇所育新生儿的甲状腺功能减退发病率为17%(11/64)[29]。儿童应用胺碘酮较罕见，但曾有儿童用药后发生甲状腺毒症的个案报道[30]。

含碘造影剂在各类人群中的应用较胺碘酮广泛，其对新生儿的影响主要来自母体妊娠哺乳期的暴露。多项研究显示，不同孕期[平均孕(27.8±7.4)周和(29.3±7.2)周]含碘造影剂暴露对新生儿甲状腺功能均无明显影响[31-33]。妊娠和哺乳期女性影像学指南指出，孕期造影剂暴露对新生儿甲状腺功能无明显影响；哺乳期女性碘造影剂暴露后，暂停哺乳24 h即可继续哺乳，对婴幼儿甲状腺功能无明显影响[34]。而含碘造影剂暴露很可能是儿童甲状腺功能异常的危险因素。Barr等[35]的病例对照研究显示，与无含碘造影剂使用史者相比，含碘造影剂暴露人群的甲状腺功能减退发生风险增加1.6倍，故推测孕期或哺乳期含碘造影剂暴露对新生儿甲状腺功能的影响较小，而儿童期含碘造影剂是甲状腺功能障碍的潜在危险因素，但此类研究的样本量较小，仍需进一步研究。

3.2先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)患者 甲状腺激素对心脏健康的意义重大，故CHD患者的甲状腺功能对医源性碘过量的反应受到关注。CHD患者的基础心脏功能较差，若发生甲状腺功能异常(尤其是甲状腺毒症)，将可能进一步增加心脏负担，影响患者预后。

胺碘酮是CHD患者常用的抗心律失常药物，故CHD患者甲状腺功能异常的发生率高于普通人群。Stan等[36]对服用胺碘酮CHD患者的研究显示，AIT发病率为13.6%(23/169)。Takeuchi等[37]的单中心回顾性研究显示，在CHD患者中，胺碘酮致甲状腺功能异常的发生率为30%(39/131)，其中AIT为18%(23/131)，AIH为12%(16/131)；另有研究显示，CHD患者AIT和AIH的发生率分别为30%(270/902)和14%(126/902)[38]。

此外，CHD患者的检查和治疗中经常使用碘造影剂。对CHD患儿(平均年龄<1个月)的回顾性研究显示，该群体甲状腺功能减退的发生率为25%(46/186)[39]。但在另一项回顾性调查中，25例碘造影剂暴露CHD患儿[平均年龄(224±345)d]仅出现暂时性促甲状腺素水平降低[40]。另有前瞻性研究显示，在21例CHD患儿(平均年龄30 d)中，仅6例出现一过性甲状腺功能异常[41]。因此，含碘造影剂对CHD患者甲状腺功能的影响目前尚无定论。

3.3肾功能不全人群 临床诊治中，含碘造影剂的使用一般需要评估患者肾功能，因此探讨含碘造影剂或胺碘酮对肾功能不全人群甲状腺功能的影响十分必要，以为此类人群的随访评估提供参考。

胺碘酮主要通过胆汁及粪便排泄，肾脏并非胺碘酮及其代谢产物DEA的主要排泄器官，因此肾功能不全或透析患者对胺碘酮及其代谢产物的排泄及分布无明显影响[42]。因而胺碘酮对肾功能不全人群甲状腺功能影响的研究较少。与胺碘酮不同，含碘造影剂主要通过肾脏代谢，肾功能不全者的含碘造影剂代谢速度减缓，体内血碘水平升高的时间延长，可能影响甲状腺功能，但目前尚无统一结论。Heish等[4]报道，含碘造影剂暴露慢性肾脏病患者的甲状腺功能异常发病风险并未显著增加。Rhee[43]认为，肾功能不全是使用含碘造影剂后发生甲状腺功能异常的危险因素。Thaker等[39]的研究显示，使用含碘造影剂的血肌酐>0.9 mg/dL(79.56 μmol/L)婴儿的甲状腺功能减退患病风险升高3倍。

4 胺碘酮和含碘造影剂致甲状腺功能异常的诊断

含碘造影剂和胺碘酮两种药物制剂存在差异性，其临床特点、诊断及随访存在各自的特殊性。典型的甲状腺毒症可有高代谢症候群的症状，如多汗、易怒、震颤、心慌、体重下降等。典型的甲状腺功能减退可有颜面水肿、怕冷、脱发、皮肤干燥、便秘等症状。但胺碘酮和含碘造影剂导致的甲状腺功能异常往往缺乏上述典型症状，部分病例可能表现为新发或加重的心律失常、心功能急剧恶化、凝血功能异常(主要以依赖维生素K为主的凝血因子异常)等[1-2,44]。因此，仔细采集病史信息，了解患者的胺碘酮和含碘造影剂暴露情况，并结合既往疾病史、临床症状、体征、甲状腺功能和其他相关辅助检查结果进行分析，从而诊断药物制剂致甲状腺功能异常非常重要。

美国甲状腺学会建议，使用胺碘酮人群在用药前和用药后3个月内检测甲状腺功能，此后每隔3～6个月复查，以便及时诊断症状不明显的甲状腺功能异常[3]。特别需要强调的是，由于胺碘酮的作用持续时间长，停用胺碘酮患者应在6～12个月内定期随访，以发现迟发甲状腺功能异常[45]。欧洲甲状腺学会指南指出，诊断胺碘酮致甲状腺障碍时，需要区分AIT和AIH，并明确AIT分型(1型AIT、2型AIT和混合型AIT)[1]——1型AIT的中位发生时间是用药后3个月，常有格雷夫斯病伴甲状腺功能亢进或结节性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进的临床特点，促甲状腺激素受体抗体阳性，甲状腺毒症不能自发缓解；2型AIT的中位发生时间是用药后30个月，促甲状腺激素受体抗体阴性，可伴有其他甲状腺自身抗体阳性，甲状腺毒症可能自发缓解；混合型AIT的特点介于1型和2型AIT之间，无法明确分型。区分AIT和AIH以及AIT亚型对制订后续治疗方案有重要意义。

含碘造影剂并非持续使用，其所致的甲状腺功能异常发生于暴露之后。对于肾功能正常人群，含碘造影剂致体内碘浓度增加的持续时间为(5.2±4.0)周，多数甲状腺功能障碍发生在造影剂暴露后数周至数月[3]。因此，若近期有含碘造影剂暴露史者出现甲状腺功能异常，应考虑与造影剂有关。可见，与无含碘造影剂暴露史相比，有含碘造影剂暴露史者多年后甲状腺功能异常的发生率仍较高，但临床实践中很难将多年后甲状腺功能异常的发生明确归因于含碘造影剂。

5 胺碘酮和含碘造影剂致甲状腺功能异常的治疗

胺碘酮和含碘造影剂所致甲状腺功能障碍的发病机制及其对不同人群的影响存在差异，故治疗也存在各自特殊之处。

胺碘酮所致甲状腺功能异常的治疗需结合具体分型和心脏状态，如胺碘酮的使用以及改善甲状腺功能异常两方面制订方案。欧洲甲状腺学会指南推荐，如果存在下述情况，即便出现胺碘酮相关甲状腺功能异常，胺碘酮也可考虑继续使用，但要高度个体化[1]：①存在致命性心律失常或心脏病情危重，预后欠佳者；②无致命性心律失常的2型AIT患者；③发生AIH者。对于甲状腺功能异常的治疗，AIH较为简单，给予左甲状腺素替代治疗，起始剂量宜小、剂量调整宜缓，同时监测心脏功能和甲状腺功能。而AIT的治疗则需根据亚型确定，①确诊1型AIT者可使用抗甲状腺药物，如对抗甲状腺药物不敏感，可联合高氯酸钠(每日使用剂量低于1 g，疗程不超过4～6周，目前我国未上市)治疗；②轻度2型AIT患者根据其具体情况可选择严密监测心功能和甲状腺功能或糖皮质激素治疗，中重度2型AIT以糖皮质激素为一线治疗药物，但并不推荐大剂量糖皮质激素冲击治疗[46]；③混合型AIT患者可起始抗甲状腺药物联合糖皮质激素治疗或单用抗甲状腺药物治疗，治疗后监测甲状腺功能的变化。对于心功能急剧恶化或对治疗无反应的重症AIT患者，可考虑行紧急甲状腺切除术[1,47]，有手术禁忌证者可考虑血清置换[48]。

含碘造影剂所致甲状腺毒症可能自行恢复，故对于症状不明显者，可暂时不予治疗或给予对症治疗(如β受体阻滞剂)，尽量避免再次接触过量碘，并监测甲状腺功能变化[3,12]。对于症状明显的含碘造影剂所致甲状腺功能亢进，可给予抗甲状腺药物(甲巯咪唑20～40 mg/d)治疗[3]。不推荐所有患者在使用含碘造影剂前进行预防性抗甲状腺药物治疗；对含碘造影剂致甲状腺功能亢进的高危人群(如隐匿性格雷夫斯病或有甲状腺自主功能性结节者)或基础心脏情况较差者，可考虑预防性抗甲状腺药物治疗，但具体剂量及不良反应等尚缺乏循证医学证据[3]。

6 小 结

胺碘酮和含碘造影剂均为医源性碘过量的原因，两者均可引发甲状腺功能异常，但胺碘酮和含碘造影剂所致甲状腺功能异常的临床表现和诊治方案有明显区别。清晰地了解两种医源性碘过量的管理策略，有助于降低相关暴露患者的不良预后风险。未来，随着更多不同原因所致医源性甲状腺功能障碍相关临床和基础研究的开展，胺碘酮和含碘造影剂致甲状腺功能障碍的确切机制将逐渐清晰，从而有助于提供更精准的诊治策略。