电刺激在脑卒中后运动功能障碍治疗中的研究进展

李子洁，刘婷婷，吴铮，郑文荣，王宇峰，祝自新，田欣，郑瑞芳，邢建国，孙芳玲，王文,

(1.首都医科大学宣武医院实验动物室，北京 100053；2.遵义医科大学基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室，贵州 遵义 563006；3.北京市老年病医疗研究中心，北京 100053；4.新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐 830002)

脑卒中是世界第三大疾病负担[1]，具有高发病率、高病死率和高致残率的特点。虽然临床在脑卒中的初级预防、诊断、治疗(如溶栓和取栓)、护理和康复训练方面均取得了一定进展，但仍有约2/3的脑卒中患者持续遭受神经功能缺损的伤害，仅有不到20%的患者能够恢复正常生活[2]。运动功能障碍是脑卒中后常见的并发症，包括偏瘫、舞蹈样动作、共济失调、痉挛和动作不协调等，给患者家庭和社会带来巨大的经济压力[3-4]。脑卒中后运动功能康复是一个进展性的动态过程，临床主要采用康复训练、药物疗法和心理疏导等进行干预[5]。但这些方法均存在有限性和异质性，通常不能满足大多数患者完全自主恢复的需求。目前，各种创新的神经康复策略不断出现，旨在提高神经的可塑性，改善运动功能。电刺激作为一种新型神经-肌肉调控手段为脑卒中患者的康复提供新途径。其利用低频或高频脉冲信号输出作用在躯体特定部位调节神经网络信号传递，促进神经可塑性，达到改善患者运动功能的目的。目前，电刺激在急性脑卒中和慢性脑卒中治疗中均具有较高的临床应用价值和潜力。现就电刺激在脑卒中后运动功能障碍治疗中的研究进展予以综述。

1 脑卒中后运动功能障碍的发病机制

脑卒中后患者表现为肌肉无力、肌肉协调障碍、肌肉疲劳运动障碍、偏瘫等症状，可能的发病机制包括①大脑皮质的兴奋性改变：脑卒中后局部缺血或出血导致大脑血液供应中断，进而致运动神经元的放电频率减少、兴奋性改变。有研究表明，脑卒中后大脑半球内部以及大脑半球之间的兴奋性和抑制性通路连接紊乱，导致易兴奋的运动皮质组织损害和髓鞘脱失，从而影响运动皮质输出[6]。②皮质脊髓束传导及脊髓通路损伤：脑卒中后皮质脊髓束传导信号中断、轴突传递失调、营养输入缺失甚至脊髓运动神经元募集失调，导致脊髓通路在感觉输入和肌肉收缩模式中产生异常，进一步导致患者的运动控制障碍[7]。③肌肉纤维重组：脑卒中可引起肌肉纤维构成的重组，包括肌肉选择性萎缩、Ⅱ型肌纤维减少、Ⅰ型肌纤维肥大和运动单位尺寸增大。其可能的原因为：①跨突触运动神经元退化导致运动单位去神经支配，进而导致肌纤维特性改变；②代偿性运动策略和失用性肌萎缩[8]。

2 电刺激在脑卒中后运动功能障碍治疗中的应用

根据治疗装置植入方式的不同，临床电刺激治疗脑卒中可分为侵入式电刺激和非侵入式电刺激。侵入式电刺激主要包括：①脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)，可将电脉冲传递至特定的大脑区域，以减轻运动障碍的震颤；②脊髓电刺激，发送电流给脊髓神经抑制疼痛信号或改善神经功能；③神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)，刺激完整的下运动神经元激活瘫痪或麻痹的肌肉。非侵入式电刺激主要包括经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)，TENS通过电流刺激皮肤表面，使神经纤维受到一定的刺激；tDCS则以弱直流电(1～2 mA)刺激头皮，根据电极的极性，激发或抑制皮质兴奋性。其中，DBS、NMES、tDCS和TENS四种电刺激方法在临床的应用相对成熟[9-10]。

2.1DBS DBS是一种公认、安全的神经调控技术，通过在脑内植入神经刺激器(即脑起搏器)，将电脉冲发送至脑内特定核团，从而治疗各种神经系统疾病。目前，DBS已广泛应用于帕金森病、癫痫、肌张力障碍、运动障碍、抑郁症等疾病的治疗。DBS可通过刺激丘脑底核和苍白球内侧部治疗帕金森病以及肌张力障碍[11]；通过刺激丘脑前核和海马治疗癫痫和运动障碍[12]；通过刺激亚属前扣带附近的白质区域、腹侧内囊/腹侧纹状体治疗抑郁症等精神系统疾病[13]。

DBS应用于脑卒中患者的康复治疗主要是改善患者神经源性疼痛，促进患者运动功能的恢复。DBS刺激靶点的选择是运动功能调控首先要解决的问题。研究发现，DBS直接靶向对侧内囊后肢可改善脑卒中患者运动功能障碍[14-16]。内囊后肢可介导躯体中特定组织的皮质脊髓束，将重要信息从初级运动皮质M1区传递至脊髓中下行运动神经元，控制高级中枢肌肉收缩能力，对肌肉麻痹和痉挛的调节有重要作用。如Elias等[17]的研究纳入20例脑卒中后痉挛性轻瘫患者，其中14例患者进行了内囊后肢DBS治疗，在治疗过程中有11例患者的运动功能在一定程度上得到恢复，且手术植入无并发症。小脑齿状核是小脑-丘脑-皮质通路的起点，可介导小脑至丘脑向皮质投射，参与调控皮质兴奋性、可塑性，对运动功能的康复有积极影响[18]。Wathen等[19]招募严重上肢运动功能障碍缺血性脑卒中患者，开展小脑齿状核DBS治疗脑卒中的Ⅰ期临床试验，该试验通过磁共振成像、代谢成像、局部场电位记录等辅助措施发现，采用物理康复与DBS相结合的方法可改善缺血性脑卒中所致的上肢偏瘫，为临床小脑DBS治疗脑卒中提供参考。此外，Wu等[20]对运动皮质缺血大鼠进行小脑齿状核DBS治疗发现，小脑齿状核DBS结合运动康复训练可促进侧脑室下区神经发生，从而促进脑卒中后运动功能恢复。另有文献报道，DBS腹侧中核可较大程度缓解脑卒中患者的震颤问题，且疗效与患者年龄、震颤持续时间、起病年龄及随访时间均无关[21]。可见，DBS在脑卒中后运动功能恢复方面具有较大潜力。但目前的研究仍处于初步探索阶段，未来还需对电刺激技术(包括靶点探索及作用机制)进行深入研究。

2.2NMES 早在1964年就有关于NMES治疗脑卒中后运动功能障碍的文献报道[22]。脑卒中和脊髓损伤均会损害上运动神经元和(或)其输出的运动通路，导致上/下肢瘫痪。而NMES可以通过刺激失去自主运动功能的神经元，使其恢复自主运动，减少偏瘫患者的上/下肢运动功能障碍或手部运动功能损伤[23]。NMES一般将电极放置于目标肌肉、支配目标肌肉的神经、肌肉表面附近或肌肉上方皮肤的运动点，施加低频脉冲电流刺激；其通常应用频率为12～50 Hz、脉冲振幅为0～100 mA或脉冲宽度为0～300 ms的电流刺激调节诱发肌肉收缩的强度，改善肌功能[24-25]。Rosewilliam等[26]通过对66例失去上肢功能的脑卒中患者行前臂背侧腕部伸肌NMES证实，NMES腕部伸肌可增加患者的腕部伸展和抓握的肌肉强度，但对腕部的活动范围无显著改善。Yang等[27]应用踝关节背屈肌或足屈肌NMES治疗脑卒中患者的下肢运动功能障碍发现，NMES踝关节背屈肌可提高患者的步行能力，改善步态对称性。另外，某些物理治疗联合NMES具有更好的疗效。Xu等[28]将69例脑卒中足下垂患者随机分为三组，其中对照组行常规康复治疗；镜像治疗组在对照组的基础上行弯曲和伸展脚踝训练，同时用镜子观察腿部镜像内运动反射情况；镜像治疗+NMES组则在镜像治疗组的基础上再增加每周5 d，每天0.5 h的神经肌肉电刺激(频率为50 Hz，强度为10 mA)，持续治疗4周。结果发现，在10米步行测试中，镜像治疗+NMES组患者的表现较单纯镜像治疗组更好，患者步行能力显著提高且痉挛减少。由此可见，长期NMES治疗(持续6周以上)或与其他干预措施联合使用，均可显著改善脑卒中患者的步态、行走速度、下肢平衡、肌肉痉挛等，但目前尚缺乏对NMES的分期分型及长时间的随访研究。

目前，NMES减少运动损伤和活动受限的机制尚未明确，可能是外周和中枢效应共同作用的结果。NMES的外周效应包括加强肌肉收缩力和抗疲劳、减轻水肿、将快收缩易疲劳的Ⅱ型糖酵解肌纤维转化为慢收缩抗氧化的Ⅰ型肌纤维、增加动脉血流量和舒张内皮依赖性皮肤血管；中枢效应则主要是通过增强皮质兴奋性，确保突触前和突触后活动同步，引起感觉运动皮质长期增强，进而导致功能性皮质重组，促进运动再学习等[25]。

2.3tDCS tDCS是一种通过浸泡盐水的海绵的表面电极传递恒定、低强度直流电，调节大脑中枢神经系统兴奋性的非侵入性电刺激技术[29-30]。与其他电刺激相比，tDCS对中枢神经系统的刺激更安全、高效，在神经康复领域内有广阔的应用前景。磁共振成像检查发现，接受tDCS的脑卒中患者大脑未出现组织水肿、血脑屏障失衡以及脑组织结构改变等[31]。tDCS主要通过3种不同的电极放置方式调控大脑神经元静息电位的变化：①阳极电极放置在大脑的假定感兴趣区域(如病变位置的初级运动皮质)，阴极电极放置在对侧眼眶上方(阳极刺激)；②阴极电极放置在大脑的假定感兴趣区域，阳极电极放置在对侧眼眶上方(阴极刺激)；③阳极刺激和阴极刺激同时应用，阳极放在同侧病变的假定感兴趣区域，阴极放在对侧感兴趣区域(双侧大脑半球刺激)。一般情况下，阳极刺激可导致皮质兴奋性增加，而阴极刺激可导致皮质兴奋性降低。

临床试验证明，tDCS对慢性或急性期脑卒中患者运动功能障碍的康复均有促进作用[32]。Rocha等[33]将20例慢性脑卒中患者分为阳极tDCS组、阴极tDCS组和对照组，其中对照组只进行上肢重复性任务训练，阳极tDCS组和阴极tDCS组每周行3次tDCS，并在第4周疗程结束时进行上肢运动功能Fugl-Meyer评估。结果显示，只有阳极tDCS组患者的Fugl-Meyer评分提高、患者运动功能显著改善。阴极tDCS在改善脑卒中患者的日常生活能力和手臂功能方面均具有一定作用，但其有效性取决于皮质脊髓束的完整性[34]。Bornheim等[34]对急性脑卒中发作后1个月内的患者行重复性tDCS治疗(阳极tDCS，每天20 min，每周5次)，并随访1年，然后对患者进行Wolf运动功能测试、上/下肢部分Fugl-Meyer评估和体感测试，结果发现tDCS后患者运动功能显著改善。Au-Yeung等[35]将10例慢性脑卒中手功能受损患者随机分为阳极tDCS组、阴极tDCS组和假手术组，结果显示，经过每天20 min，连续5 d的治疗后，阴极tDCS组患者的Purdue钉板测试评分低于阳极tDCS组和假手术组，提示阴极tDCS可增强麻痹手的捏力，提高脑卒中后轻度至中度手功能受损患者的手指灵活度。研究还发现，根据脑卒中的严重程度和脑卒中区域范围采用个体化的tDCS方案，可将tDCS疗效的个体间差异降至最低[30]。但目前临床尚缺乏随机对照试验或系统性评价等证明阴极tDCS的可行性。

有学者认为，脑卒中后对侧大脑半球的抑制可影响病变侧大脑半球皮质兴奋性，加重瘫痪肢体损伤，因此通过tDCS抑制对侧大脑半球活动的兴奋性激活，有助于脑卒中幸存者的运动功能恢复[36]。也有学者认为，对侧大脑半球的皮质兴奋性可以补偿同侧大脑半球受损的功能，因此通过tDCS增加对侧大脑半球的活动，有助于患者运动功能的恢复[37]。可见，tDCS改善脑卒中患者运动功能的机制还有待进一步明确。

2.4TENS TENS是一种通过放置在皮肤上的电极刺激周围神经提供感觉纤维输入而引起肌肉收缩的电刺激方式，具有无痛、无创、经济、操作方便的优点[38]。与NMES刺激运动纤维不同，TENS刺激躯体感觉纤维。TENS通过激活阿片肽和γ-氨基丁酸及其受体，干扰脊髓水平痛觉输入的传递，减少上行脊髓丘脑束输入，使疼痛减轻[39-40]。研究发现，TENS对脑卒中后运动功能障碍康复也有一定效果，尤其是脑卒中患者的运动、感觉、肩痛、偏瘫、吞咽障碍、尿失禁等问题[41]。Yen等[42]将TENS电极贴在急性脑卒中患者的下肢胫前肌和股四头肌运动点上(每周5 d，每天30 min，持续2周)，结果发现，患者的体位评估量表评分和功能独立性测量分数均显著增加。TENS设备携带方便，治疗过程简单、可行，患者在治疗过程中可自由活动。Park等[43]选取34例慢性脑卒中后伴有痉挛的患者，于患肢四头肌和腓肠肌行TENS治疗(频率100 Hz、脉冲宽度200 μs，刺激时间30 min)，并于治疗前1周和治疗后1周分别测量患者痉挛度、静态和动态平衡以及步态能力。结果显示，TENS治疗后患者患肢的痉挛状态、静态和动态平衡(前后摇摆和旁侧摇摆)均显著改善，表明TENS可有效促进步长和步频恢复，增加下肢躯体感觉功能，提高站立姿势的稳定性。Kwong等[44]将80例慢性脑卒中患者随机分为单侧腓总神经TENS联合任务导向训练组和双侧腓总神经TENS联合任务导向训练组，结果显示，双侧腓总神经TENS联合任务导向训练治疗组患者的运动协调评分、阶跃评分和Berg平衡量表评分均高于单侧腓总神经TENS联合任务导向训练组，表明TENS联合任务导向训练可提高局部踝关节力量以及下肢协调、平衡和活动能力。但由于目前TENS治疗脑卒中后运动功能障碍的临床研究样本量较小，且随访时间较短，因此无法确定其长期的延滞效应。

关于TENS的作用机制，有研究表明，TENS可增加受刺激部位的皮质-运动兴奋性，改变感觉和运动皮质图谱；可促进中枢神经可塑性，通过影响α运动神经元的兴奋性和触发感觉运动重组，抑制痉挛状态；还可通过促进有效的运动学习改善运动功能[45]。但TENS如何通过皮肤和本体感觉输入促进上肢运动功能恢复仍需要进一步研究。

3 小 结

电刺激作为新型神经调控技术在治疗脑卒中后运动功能妨碍方面具有重要作用。DBS、NMES、tDCS和TENS等治疗方法分别通过电流刺激脑部核团、特定肌肉群、大脑皮质和皮肤表面的不同部位调节神经元活动，达到治疗脑卒中后运动功能障碍的目的。但脑卒中引发的运动功能障碍具有异质性、个体易感性，且目前脑卒中后肢体障碍所涉及的复杂修复机制和有效治疗时间窗等也尚未明确，因此给包括电刺激在内的康复治疗策略的研发带来巨大挑战。目前脑卒中患者电刺激治疗的时间和部位、刺激参数(频率、强度、时间等)以及刺激同时联合的康复治疗方案等差异均较大，同时各种电刺激仪的研究设计、电极放置方式、导联数目和测量指标等也各有侧重。因此，未来还需进行标准化、规范化的多中心试验，以更好地验证电刺激治疗的临床疗效，同时还应合理优化物理治疗方案，从最佳靶点、疗效、安全性、经济性等方面满足患者的个性化需求。