动脉粥样硬化患者炎症因子标志物的研究进展

王坤，崔建设

(黄河三门峡医院检验科，河南 三门峡 472000)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)的发生发展与多种因素有关，As病变是由脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块演变的过程，包括易损斑块的生成、破裂和血栓形成等[1]。以往认为As是一种动脉内膜炎，但此观点未被普遍接受；目前认为As是一种炎症性疾病。炎症反应参与了As的变质、渗出及增生等病理过程[2]。在As发生发展过程中，大量炎症介质及炎症细胞参与了斑块的形成、破裂，使As整体呈现出慢性炎症细胞浸润的特征[3]。当机体受外界刺激或损伤后，炎症反应启动，并释放促炎因子与抑炎因子，调和并牵制炎症反应，一旦促炎与抗炎失衡，将导致炎症反应发生，因此促炎与抑炎失衡是炎症反应的核心机制，其在As发生与发展过程中有重要作用[4]。近年来，大量As炎症因子标志物的出现，为As的早期诊断提供了新思路，同时也为疾病的治疗提供了新靶点与新方向。白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、内皮细胞黏附分子1等促炎因子参与了As的炎症反应，是推动As发生发展的关键，也可作为较敏感的As的早期检测指标；除上述常见的促炎因子外，IL-10、脂联素等抑炎因子也在As发生发展中发挥作用。现就As患者中炎症因子标志物的研究进展予以综述。

1 促炎因子

促炎因子主要通过诱导内皮黏附、单核细胞损伤及内皮损伤参与As的发生与发展，同时促炎因子也可促进细胞外基质降解并抑制修复，从而增加斑块的不稳定性，继而诱导As的发生与发展[5]。目前，已经被证实参与As发生发展的促炎因子标志物较多，包括IL-6、IL-18、IL-27、CRP、TNF-α、γ干扰素等。

1.1IL-6、IL-18、IL-27 IL是重要的炎症标志物，参与多种炎症反应，在炎症的不同阶段发挥不同的功效，其水平与心脑血管事件呈显著正相关[6]。目前，已被证实推动As疾病进展的IL包括IL-6、IL-18、IL-27等[7]。IL-6可由多种细胞分泌，主要通过放大急性炎症反应参与炎症反应的发生与发展[8]。As发病后，IL-6可通过诱导血小板源性生长因子表达并加速血管平滑肌细胞增殖，促进As进展[9]。Reiss等[10]研究发现，IL-6的表达水平与As的病情呈正相关，其不仅参与了As的发生，也推动了As的发展。

IL-18是另一种常见的促炎因子，是炎症反应链的重要参与指标，可发挥多向性效应。其主要通过阻滞胶原蛋白的合成过程加速As斑块的形成，进而影响As斑块的稳定性[11]。此外，IL-18还可诱导多种生物活性物质在血管内皮产生，促进斑块内单核细胞沉积，加速As斑块破裂进程，最终引起斑块内细胞死亡，导致血栓形成。Bhat等[12]研究发现，As患者经系统治疗后病情明显缓解，IL-18水平显著降低，提示IL-18过表达可能参与了As斑块的形成，可能是造成斑块易损的主要原因。但这一结论尚未被证实，相关研究也未能明确其具体机制。

IL-27主要通过结合IL-27受体激活信号转导及转录激活因子1信号通路，导致信号通路磷酸化，进而上调信号转导及转录激活因子1信号通路介导的γ干扰素与新型转录因子T-bet基因的表达，继而诱导As的发生或推动As病情进展；此外，IL-27还能诱导肥大细胞、单核细胞分泌IL-1、IL-12及TNF-α等炎症因子，进而推动炎症的发展[13]。Gregersen等[14]研究发现，As患者血浆IL-27水平明显高于健康对照者，且IL-27表达水平的提高能够促进IL-1的释放并提高单核细胞炎症小体3的活化程度，进而推进炎症的发展。

目前尚未完全明了IL在As疾病中的作用，但因IL在炎症反应中的突出作用，故临床仍有必要继续探究其他IL可能对As的介导作用，丰富对As发病机制的认识，进一步发现更加合适的As标志物，为As的诊断与治疗提供新方向。

1.2CRP CRP主要由肝脏产生，是一种急性期反应物，当组织损伤、感染等引起炎症反应时，CRP水平急剧升高，甚至可超过正常水平上限的1 000倍[15]。在As病灶中可检测出CRP，提示CRP与As存在联系。Paraskevas和Mikhailidis[16]对As患者的研究发现，早期CRP水平可作为预测心血管事件风险的主要指标，其水平在一定程度上也反映了As的病情进展；此外，降低As患者的CRP水平可减少冠状动脉事件的发生。细胞黏附因子的水平主要受CRP水平调节，因细胞黏附因子在As发生发展中起着重要的调节作用，故认为CRP表达上调是加速As斑块形成的重要原因[17]。CRP可通过诱导一氧化氮和趋化因子表达、影响黏附分子表达等引起一系列继发反应，加快内皮细胞炎症进展；CRP还能通过激活补体系统，导致机体内脂质大量沉积并引起内皮功能损伤；此外，CRP还可促进单核-巨噬细胞活化，增强细胞的吞噬作用，导致大量泡沫细胞形成，进而促进As进展[18]。Stancel等[19]研究了CRP参与As发病的机制，发现CRP可通过结合血凝素样氧化低密度脂蛋白受体增加表达，诱发内皮功能障碍，对血管细胞产生促炎作用，说明CRP的促炎作用也参与了As的形成过程。但CRP是否是直接导致As发生发展的因子目前尚未证实，未来需进一步探索。

1.3TNF-α TNF-α主要由巨噬细胞和单核细胞分泌，其存在于As斑块中，参与了As与炎症反应过程，并与斑块稳定性相关。TNF-α能够直接损伤血管内皮细胞，引起病理性炎症反应，同时TNF-α可诱导斑块中巨噬细胞表达，推动基质金属蛋白酶分泌，进而降低As稳定性[20]。此外，TNF-α还可刺激内皮细胞大量分泌黏附分子，抑制一氧化氮合酶生成，最终导致As斑块形成。TNF-α过表达可诱导血管内皮细胞凋亡，引起As斑块破裂，进而损伤内皮细胞功能；同时TNF-α过表达还可刺激其他炎症因子生成，间接发挥促炎作用，进一步加速As斑块的形成与发展[21]。Zhang等[22]发现，TNF-α通过增加低密度脂蛋白跨内皮细胞转运，加快早期As的进程。以上研究表明，TNF-α参与了As的发展，临床可进一步研究TNF-α与As的关系，明确TNF-α促进As发展的机制。

1.4γ干扰素 γ干扰素主要由自然杀伤细胞、辅助性T细胞1、巨噬细胞等分泌，其介导的炎症反应可能参与了As的发生与发展，且在As病变期呈高表达[23]。在As的疾病进展中，γ干扰素通过多种途径发挥促炎作用。氧化应激反应在As的发生发展过程中发挥关键作用，γ干扰素可通过诱导氧自由基生成、刺激机体氧化应激反应发生推动As进展[24]。γ干扰素还对血管内皮细胞、巨噬细胞等有较强的活化作用，能通过上调巨噬细胞、单核细胞以及泡沫细胞胆固醇酰基转移酶-1的表达，提高各细胞因子合成固醇酯的能力，从而催生泡沫细胞，导致As病情恶化[25]。内皮细胞功能障碍是As发生发展的关键环节，内皮细胞受到危险因素刺激后将促进内皮细胞分泌血管活性物质，诱使机体出现内皮细胞功能障碍与抗血栓形成功能障碍，导致As发生。因γ干扰素是重要的内皮细胞活化因子，结合内皮细胞与As的关系，推测γ干扰素可通过选择性上调炎症因子引起内皮细胞炎症反应，这可能是导致As发生发展的关键原因。

Dinh等[26]对慢性高胆固醇血症小鼠的晚期As进行研究发现，As进展与氧化应激、炎症反应相关，As小鼠的IL-6、TNF-α、γ干扰素水平显著升高。可见，γ干扰素是As进展过程中重要的促炎因子，其过表达导致的炎症反应的发生及进展直接参与了As的发生发展，这一结果可作为未来As早期预测、诊断与治疗的新方向。

2 抑炎因子

除促炎因子外，IL-10、脂联素等抑炎因子也存在于冠状动脉中，其通过活化巨噬细胞抑制促炎因子的表达，建立促炎与抑炎的平衡，通过这种平衡，抑炎因子可调节As的发生发展，这可能是抑制As进一步发展的关键。同时，部分抑炎因子还能对脂质沉积、血管内皮损伤等发挥反向作用，参与了抑制或延缓As发生发展的过程。

2.1IL-10与IL-37 IL-10是IL家族的一种多功能细胞因子，主要由B细胞、辅助性T细胞2等分泌，具有免疫调节、抗炎等多重作用，是理想的抑炎因子，可抑制巨噬细胞、T细胞活化，阻止多种生长因子、炎症因子合成，进而抑制炎症反应的发生与进展[27]。IL-10通过抑制IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子抑制炎症递质合成，进而抑制单核细胞贴壁，下调细胞黏附分子表达，从而减少基质金属蛋白酶合成，增加金属蛋白酶组织抑制因子1的合成；同时，IL-10还能抑制细胞的增殖与凋亡，调节胆固醇代谢，促进As斑块趋于稳定，避免破裂；另外，IL-10还能抑制泡沫细胞中人血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1诱导的核因子κB的激活，阻止炎症进程[28]。可见，IL-10的表达能够影响多种细胞的活动，从而发挥抑制炎症的作用。Lu和Daugherty[29]研究发现，IL-10与As进程联系紧密，其参与As的发生发展主要通过B1-B细胞完成，B1-B细胞通过调节IL-10的水平发挥As保护作用，一旦B1-B表达失调，对IL-10的调节作用也将受影响，进而影响IL-10对As进程的抑制，进一步诱导甚至加重As的发生与发展。因此，确保IL-10的正常表达可能对抑制As的发生或延缓As进程有一定价值。研究发现，与健康人群相比，As患者的血浆IL-10水平更低，而药物治疗后随着患者血浆IL-10水平的升高，As患者病情明显改善，说明升高抑炎因子的水平可增加机体的抗炎能力[30]，其或可成为治疗As的新途径，为预防和治疗As疾病提供依据。

IL-37是新近命名的IL家族成员，可通过抑制促炎因子的生成与增殖发挥对免疫性疾病及炎症性疾病的保护作用[31]。IL-37在人类As泡沫细胞中存在表达，其与IL-18BP结合能够拮抗促炎因子IL-18，并抑制其促炎功能[32]；同时，IL-37还可通过与Smad3结合，调节巨噬细胞的脂代谢，从而抑制其他参与As发生发展的促炎因子的分泌，进而抑制As进程[33]；另外，IL-37还可通过阻止巨噬细胞活化，抑制As的发展[34]。

2.2乳脂肪球表皮生长因子8(milk fat globule EGF factor 8，MFG-E8) MFG-E8广泛存在于人体各种组织中，也存在于树突状细胞、附睾细胞、巨噬细胞等多种细胞中，其表达水平与颈As程度相关[35]。MFG-E8主要通过介导巨噬细胞吞噬程序性死亡细胞参与免疫反应和抗炎过程；通过下调TNF-α、IL-6等促炎因子的水平，上调IL-4、IL-10等抑炎因子的表达实现对As进程的影响[36]。另外，MFG-E8还可抑制胞外信号调节激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、p38促分裂原活化的蛋白激酶的激活，下调促炎因子水平，参与抗炎过程，进而抑制As的发生与发展[37]。Dai等[38]对MFG-E8与冠心病的关系进行研究发现，冠心病患者的MFG-E8水平低于健康人[(134.89±4.74)ng/mL比(673.20±112.34)ng/mL]，且MFG-E8与高敏CRP、冠状动脉病变评分呈负相关，说明MFG-E8与冠状As密切相关。MFG-E8可抵抗As的发生发展，As患者补充外源性MFG-E8或增强MFG-E8抗粥样硬化效果或可改善As患者病情。

2.3脂联素 作为脂肪组织表达的产物，脂联素是一种具有生物活性的类似胶原结构的蛋白，仅由脂肪细胞特异性分泌，在血液循环中水平较高[39]。脂联素在脂纹泡沫细胞以及受损血管内膜下表达，提示脂联素可能作用于As病变组织，对血管有保护作用[40]。脂联素可抑制TNF-α的表达，下调TNF-α诱导的IL-8、细胞间黏附分子-1、血管内皮细胞黏附分子-1等的表达，进而改善内皮功能，抑制血管平滑肌细胞的迁移与增殖，减轻机体的血管内皮炎症反应；同时，脂联素还能通过降低巨噬细胞中胆固醇的水平，抑制巨噬细胞向泡沫细胞转变，减少巨噬细胞对胆固醇的摄取，进而减少脂质沉积；此外，脂联素还能抑制巨噬细胞趋化因子配体和转化生长因子受体蛋白3的生成，阻滞纤维细胞向肌纤维细胞转化，进而避免As加重[41]。可见，脂联素具有一定的抗炎与抗As能力，其或可为As的治疗提供新思路。Wang等[42]研究发现，脂联素和纤溶酶原激活物抑制物-1与As形成呈负相关。Souza等[43]研究发现，血清脂联素水平与冠心病的发生呈负相关，但冠心病稳定组与不稳定组的脂联素水平比较差异无统计学意义，说明脂联素虽具有抗炎和抗As特性，但其可能不参与冠心病病情进展，故脂联素是否参与了As的进展，是否可以作为As斑块硬化与稳定性的评价指标还需进一步研究。

3 小 结

As发生发展机制较为复杂，促炎因子、抑炎因子等众多炎症因子参与其中，促炎因子对病情的发生与发展有促进作用，而抑炎因子具有抗炎与抗As之效，两者在炎症反应中均具有重要的调节及平衡作用。因此，对As相关炎症因子标志物进行研究，尝试通过干预炎症因子的表达达到减轻As患者炎症反应并延缓As病情的目的。同时，由于炎症因子广泛而复杂的生物学效应，需要进一步研究并阐明其相关机制，包括其在免疫应答、炎症反应等过程中的作用，以全面了解促炎因子和抑炎因子各自产生的效应及相互作用，从而明确As的发病机制，为提升As评估的准确度及寻找新的治疗靶点、新思路提供依据。