药用橡胶中常用硫化体系及应用研究

辜倩，朱碧君

1.江西中医药大学，江西 南昌 330004；2.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029

随着近年来医药体系的完善发展，药品质量和包装材料方面的要求愈加严格。尤其是直接与药物接触的包装材料，是否会发生吸附渗出的现象，是否会产生化学反应和毒副作用等等，都需要试验验证。橡胶作为药品包装材料的重要组成部分，自身的品质和性能会直接影响药品稳定性和安全性，进而影响人体健康，因此需要严格把控。

橡胶的配方体系包括生胶体系、硫化体系、填充补强体系、增塑体系和防老体系这五个方面。这意味着要得到性状稳定的药用橡胶，除了要考虑所用生胶品种外，还需要注意其他配合剂的影响。目前主要选择卤化丁基橡胶作为原料［1］；配合剂有硫化剂、促进剂、活性剂、防焦剂、填充剂、抗氧剂等。鉴于橡胶组成的复杂性，各国没有一致的生产标准，故本文从常用硫化体系入手，分析不同硫化产品在使用中可能出现的安全隐患，探讨可提取物的检测方法［2］。

1 常用硫化体系

天然橡胶的出现可以追溯到15 世纪，但由于性能不好较少被使用。直到后来发现了“硫化”：硫黄加入生胶里，共热后橡胶分子会由线性结构变成相互交联的网状结构。天然橡胶与合成橡胶几乎都需要进行硫化，硫化是药用橡胶制备过程中最重要的步骤，能直接改变原有性能，使应用范围变广。随着越来越多的硫化剂和促进剂的问世，硫化体系的种类不再单一［3］。已知，橡胶常用硫化体系一般由硫化剂、促进剂、活化剂和防焦剂等配合剂组成［4］，按照所用硫化剂种类的不同大致可分为硫黄、过氧化物、金属氧化物、树脂类、胺类和醌肟类硫化体系，其中药用橡胶最常用的当属硫黄硫化体系和过氧化物硫化体系。

1.1 硫化体系分类

1.1.1 硫黄硫化体系典型的硫黄硫化体系由硫黄-促进剂-活性剂三个部分组成，体系具有硫化时间短、硫化效率高、硫黄用量少的优点［3］。硫黄硫化体系主要用在二烯烃类橡胶中，产物是含单硫键或多硫键的硫化胶。我们根据硫黄和促进剂用量比例的不同，将体系进一步分为：普通硫化体系（CV），半有效硫化体系（SEV）、有效硫化体系（EV）和平衡硫化体系（EC）。体系一般使用硫黄硫化剂（硒、碲两种元素不单独使用），氧化锌和硬脂酸做活性剂。

1.1.2 过氧化物硫化体系过氧化物硫化体系的发展也十分迅速，应用广泛，硫化剂的用量一般为1.5～3份。可用于除丁基橡胶和卤化丁基橡胶两种橡胶外几乎所有二烯烃类橡胶和非二烯烃类橡胶硫化，原理：体系中有机过氧化物加热均裂产生的自由基，可以加成或夺取链上α-H 生成C-C 交联键，键能比硫黄体系的大［5］，故硫化胶耐热性能优异，不易“喷霜”，不会像硫黄体系一样存在返原现象。缺点是拉伸变形能力差，不能用于热空气硫化。但是，这样的氧化原理同样也意味着配合剂中存在着干扰自由基反应的因素时，交联效率会降低。例如：氢原子易被夺取的化合物，会延长反应时间；酸性物质能催化过氧化物的分解，无法产生自由基。

1.1.3 金属氧化物硫化体系氯丁橡胶和卤化丁基橡胶常用金属氧化物硫化，其中常用的金属氧化物有氧化锌、氧化镁、氧化钙等［6］。在实际生产中，通常是氧化锌和氧化镁按5∶4 并用。还有氧化锌硫化体系。以阳离子反应为机理，可单独硫化溴化丁基橡胶，无毒无味，耐热耐老化性能佳，不易返原。但胶料发粘，加入硬脂酸可解决。氧化锌-促进剂硫化体系。常用促进剂有噻唑类、秋兰姆类、二硫代氨基甲酸盐类和次磺酰胺类，能够改善硫化胶的物理机械性能。

1.1.4 树脂类硫化体系酚醛树脂是体系中使用较为广泛的硫化剂，可以在一定程度上提高硫化胶的耐热、耐屈挠的性能，主要用于丁基橡胶和卤化丁基橡胶硫化。过程中羟基及醛基分别与两个二烯类结构发生加成反应，形成热稳定性较高的C-C 键和醚键，不会出现返原现象［7-8］。硫化速度慢，需在高温下进行。体系中加入硫黄、促DDMTMTDCZ及胺类防老剂都会降低其硫化效率，所以最好使用酚类防老剂。树脂类橡胶塞在使用中可能因为交联键稳定性高，刚性强，导致抗针刺能力下降，容易落屑［8］。

1.1.5 其他除上述四种常见的硫化体系外，还有一些较少使用或新型的硫化体系，如氟橡胶专属的胺类硫化体系：由胺类硫化剂和酸吸收剂组成，耐热性能优异；酸吸收剂可以是氧化镁、氧化钙或者氧化锌，不同酸吸收剂制得的产品性能会有差异。

1.2 硫化体系组成

1.2.1 硫化剂能使橡胶分子链发生交联反应的物质称为硫化剂。（1）硫黄。硫黄分子由8 个S 构成，反应产生的自由基能与橡胶发生交联反应，加快硫化速度。硫黄价廉易得，至今仍是使用最多且最主要的硫化剂，许多医药类胶塞中都可以检测到硫黄的存在［9］。使用中最需要注意的就是不能添加过多，否则会出现“喷霜”现象，影响外观和性能。为了避免该现象的出现，可以换成不溶性硫黄，同时还可以减少焦烧和迁移［10］。（2）过氧化物类。过氧化物类也是一类重要的硫化剂，用于不饱和键含量较低和饱和体系的硫化。过氧化物生成的自由基，会通过加成反应生成C-C 交联键。常用的过氧化物硫化剂有烷基过氧化物、二酰基过氧化物和过氧酯三类，如过氧化二苯甲酰（BPO）、二叔丁基过氧化物（DTBP）、过氧化二异丙苯（DCP）［11］等。研究发现［12］使用有机过氧化物硫化，能在无促进剂的条件下得到性能良好的橡胶，可替代传统硫黄硫化体系用于医药制品。需注意的一点就是药用橡胶要求无臭无味，而过氧化物体系唯一的缺点就是臭味问题，所以需要选择臭味挥发速度快或不产生刺激性气味的过氧化物。（3）树脂类。树脂类硫化剂主要指酚醛树脂，成本较高，主要用于丁基橡胶的硫化。实验表明［11］胶料中加入适量的酚醛树脂，不仅硫化胶耐热性能优越，还能保持硬度和刚度。缺点是硫化速度缓慢，需要在高温下（160 ℃～190 ℃）进行。

1.2.2 促进剂能加快交联速度，减少硫化耗时和用量的物质称为促进剂［8］。早期多使用无机促进剂，比如一些碱金属氧化物，不仅过程耗时长，产物性能还差。自1906 年苯胺问世，各种有机促进剂接踵而至。其中以次磺酰胺类、噻唑类、秋兰姆类（按化学结构分类）应用广泛。（1）噻唑类。噻唑类促进剂应用范围广，硫化胶有较好的耐老化性能。包括2-硫醇基苯并噻唑（MBT）、二硫化二苯并噻唑（MBTS）、2-硫醇基苯并噻唑锌盐（MZ）等。但是人们在生产中发现其硫化速度缓慢，单用效果十分有限，因此一般与其他促进剂并用以增加活性。（2）秋兰姆类。超速促进剂，包括一硫化、二硫化和多硫化秋兰姆，活性介于二硫代氨基甲酸盐类和噻唑类促进剂之间。不单独使用，而是和噻唑类、次磺酰胺类合用。常用品种有二硫化四甲基秋兰姆（TMTD）、四硫化四甲基秋兰姆（TMTT）、一硫化四甲基秋兰姆（TMTM）等。此类促进剂会生成致癌物质N-亚硝胺类，对身体造成伤害，需注意使用［1,8］。（3）次磺酰胺类。含有防焦基团，可以适当延长焦烧时间；硫化曲线平坦，得到的硫化胶性能优异。主要有N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺（CZ）、N-氧联二亚乙基-2-苯并噻唑次磺酰胺（NOBS）、N,N-二异丙基-2-苯并噻唑次磺酰胺（DIBS）、N,N-二环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺（DZ）等。

1.2.3 活性剂和防焦剂作为硫化体系中不可缺少的助剂，活性剂能增加促进剂活性、提高硫化效率，由金属氧化物与脂肪酸组成［13］，最常用是氧化锌和硬脂酸；其次还有胺类和皂类等。防焦剂是抑制胶料早期硫化的物质，能延长焦烧时间，避免橡胶失去流动性和再加工能力。一般有亚硝基化合物类、有机酸类和促进剂次磺酰胺类。王允枭［14］将四种防焦剂分别加入配方中，考察橡胶性能。结果表明，这四类防焦剂都能解决焦烧问题，提高橡胶的加工安全性。

2 硫化体系可溶出物研究

根据橡胶的使用目的选择不同的硫化体系进行生产。硫化体系不同，存在的安全隐患也不同，加入的配合剂都有潜在进入药品的可能性。所以在考虑工艺影响的同时，也要注意配合剂的安全性等，我们需要对相关物质进行检测。

2.1 挥发性硫的控制

橡胶在制备过程中可能会用到硫或含硫化合物作为硫化剂。硫化胶置于水溶液提取的介质中，酸性条件下形成H2S，会对药品造成污染［15］，进入人体会抑制中枢神经。目前，有关橡胶中挥发性硫化物的检测方法和判定标准，主要参考《中国药典》［16］的硫化物检查法和《国家药包材标准》［17］的挥发性硫化物测定法两种；国外药典也收载有检测方法。在实验过程中，硫斑结果重现性不好，可以对检测方法进行改进，如李婷婷等［18］对《中国药典》中硫化物检查法进行了改进，发现在121 ℃高压灭菌锅30 min 的硫斑比90 ℃水浴10 min 更清晰明显，所建立的方法更加准确可靠。挥发性硫化物最常使用的检测方法还有气相色谱法，根据检测器的不同分为气相色谱-火焰光度法（GC-FPD）、气相色谱-质谱法（GC-MS）、气相色谱-硫化学发光法（GC-SCD）等［19-20］，适合一种或多种挥发性硫化物的测定，具有灵敏度高、定量准确等优点。如王国安等［21］采用气相色谱质谱法检测污泥中的挥发性硫化物。韩丛碧等［22］采用硫化学发光检测器-气相色谱法对废气中11 种挥发性硫化物进行测定。刘涛云［23］使用低温捕集-热解析装置富集硫化物后氧化，通过紫外荧光法测定二氧化硫含量间接测得水中总挥发性硫化物的浓度。不过这些方法在药用橡胶中的检测报道较少。

2.2 配合剂的测定

硫化体系配合剂主要有硫化剂、促进剂、活化剂和防焦剂等，其中未被交联的硫化剂或促进剂会干扰药物的相容性与安全性，我们可以采用高效液相色谱法、气相色谱法、气质联用和高效液相色谱-质谱联用等现代分析方法进行定性和定量检测，如徐凯等［24］就通过热脱附气相色谱-质谱联用来定性鉴别硫化胶中促进剂的种类。对于硫黄硫化剂：天然橡胶和二烯烃类橡胶的制备一般选择硫黄硫化体系，制得的药用胶塞及垫片，耐热氧老化性能好，但在临床应用时或多或少会出现些问题［1,8］。体系中的游离硫在酸性溶液中会生成的H2S，抑制中枢神经而形成缺氧症；若生成SO42-还会与金属离子反应，生成不溶性盐引起浑浊。对于其含量的测定，可以采用碘量法和亚硫酸钠法这些传统方法，但是存在很大缺陷［25］。黄艳军等［26］建立了更加快速的高效液相色谱法考察游离硫的含量，在1～100 µg/mL 范围内时，测试结果线性关系良好，r=0.999 3；加标回收率为100.33%～102.44%，RSD 为0.1%，准确度和精密度高。朱廷丽等［27］采用高效液相色谱法测定药用丁基胶塞中硫黄的含量，结果显示在0.258～103.000µg/mL 浓度范围内线性关系良好（r=0.999 9），回收率为87.9%～107.0%，RSD 小于5.37%，符合规定。同样，我们也可以采用灵敏度稍高的气质联用法。朱虹等［28］通过GC-MS 法建立了硫代三苯基膦的标准曲线，根据峰面积推算出了硫含量。秋兰姆、次磺酰胺类等促进剂，在橡胶硫化中易产生致癌的N-亚硝胺类物质；秋兰姆、胍类促进剂也是一类重要的过敏源［29］，会造成皮肤过敏，有必要对其进行监测。我国早在2009 年便出台了橡胶中N-亚硝胺的检测标准。荣杰峰等［19］采用超高效液相色谱-串联质谱法考察橡胶产品中4 种秋兰姆类硫化促进剂含量，各类化合物在浓度范围内响应线性良好，平均回收率82.7%～98.8%，快速灵敏，能单独对各种秋兰姆类硫化促进剂进行定性和定量分析。高明等［30］建立超高效液相色谱法在不同波长处对4 种次磺酰胺类促进剂进行紫外检测。余国枢等［31］建立了快速测定合成橡胶两种胍类促进剂残留量的高效液相色谱法，通过优化实验得到了最佳分析条件。

3 小结与展望

本文主要介绍了药用橡胶中常用的硫化体系种类、组成及相关的应用研究。作为与药物直接接触的包装材料，必然会与药物存在相互作用。正因如此，需要对橡胶中相关成分加以检测，配方设计也尽量减少配合剂的使用。

为了从根本上解决药用橡胶在使用中出现的问题，国内外进行了很多研究。因为游离硫、氧化锌（与某些药品存在配伍禁忌）存在安全隐患，在硫化体系的选择上人们越来越倾向于无硫或无锌体系，如使用酚醛树脂硫化剂及秋兰姆促进剂。与常规硫化体系相比，无硫体系性能优异、体系简洁，不含S、N，且锌含量较低，可大幅减少挥发性物质的释放；焦烧时间短，黏度低，节约时间和成本。低锌和无锌体系［32-33］虽然近几年在减少氧化锌用量和新型化合物替代氧化锌的研究中取得一定进展，但是由于本身局限性，暂时无法普及。目前，开发新型材料、涂膜胶塞和无毒促进剂仍然是医药和药品包装材料行业的热点和目标。