胰岛素治疗与体质量管理：从指南角度看基础胰岛素应用

邹大进

上海市第十人民医院，同济大学附属第十人民医院，上海 200072

1 指南要求降糖与体质量管理并举，对胰岛素治疗提出了更高要求

胰岛素治疗是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病程演变过程中重要的治疗手段，可降低糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）1.5%～3.5%［1］，在血糖管理中占有重要地位。在T2DM 早期阶段，胰岛素治疗可以缓解高糖毒性，改善胰岛素β 细胞功能［2］；对15 项随机对照研究进行的汇总分析［3］提示，使用二甲双胍和（或）磺脲类药物血糖控制不佳的T2DM 患者，起始胰岛素治疗后，能有效控制血糖，且不会增加严重低血糖发生的风险。在T2DM 中晚期阶段，胰岛素治疗有效控糖，延缓并发症进展［4］。2021 年4 月，《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》对胰岛素的起始治疗给出了建议：对于不合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或有高危因素、心力衰竭、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患者，在生活方式干预和二甲双胍治疗基础上，若HbA1c 不达标，可起始包括胰岛素（通常选用基础胰岛素）在内的二联治疗方案［5］。同时，该指南再次强调，在选择降糖药物时应当综合考虑药物对体质量的影响，并尽量减少增加体质量的降糖药物［5］。

体质量增加是T2DM 发生的独立危险因素［6］。体质量或腰围增加均可加重胰岛素抵抗，增加T2DM 的发生风险，以及血糖控制的难度［7-9］。与单纯肥胖的患者相比，T2DM 合并肥胖患者减重并维持体质量更加困难［10］。某项前瞻性研究（随访10 年，428 113 例成年患者）发现，超重/肥胖患者的主要慢性病（含T2DM）发病风险分别为1.26 倍、1.59 倍，BMI 过高或过低均与全因死亡率风险升高有关［11］。

因此，如何平衡胰岛素治疗带来的降糖获益和体质量增加，是我们血糖管理过程中需要考虑的问题，这对我们在临床中如何选择胰岛素提出了更高的要求。

2 体质量增加对T2DM 患者的影响

超重/肥胖T2DM 患者血糖控制差、微血管及大血管并发症风险增加、死亡风险高。全国大型针对T2DM 患者心血管危险因素血压，血脂，血糖的横断面调查（CCMR-3B 研究）收集了中国104家医院合计24 512 例T2DM 患者，发现超重［体质指数（body mass index，BMI）24.0～27.9 kg/m2］、肥胖者（BMI ≥28 kg/m2）的HbA1c 较体质量正常者（BMI<24 kg/m2）水平更高（7.6%vs7.5%、7.8%vs7.5%，P<0.001），HbA1c 达标率更低（43.8%vs48.6%，38.7%vs48.6%，P<0.05），中心性肥胖者比正常腹围者的HbA1c 达标率更低（42.7%vs46.2%，P=0.001）。此外，该研究还发现，超重/肥胖的T2MD 患者的并发症风险，包括肾脏疾病、视网膜病变、心血管疾病、外周血管疾病、神经病变明显增加，且差异有统计学意义。体质量增加也导致血脂（甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白）均明显升高，血压（收缩压、舒张压）达标率均降低。相比正常体质量的T2DM 患者，超重/肥胖患者HbA1c 水平（分别为7.5%，7.6%、7.8%）更高，达标率更低（48.6%、43.8%、38.7%），P<0.05［12］。英国一项回顾性队列研究对英国基层医疗数据库中12 725 名起始胰岛素治疗的T2DM患者，进行了平均长达4.38 年随访，校正了年龄、性别、调脂药、降压药、基线时的心衰及冠心病、尿蛋白、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），血脂谱及基线时使用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），结果发现，超重患者的全因死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的风险增加10%，且随着患者体质量增加，全因死亡率明显增高［13］。

以上研究提示，超重/肥胖显著增加血糖控制难度，患者的HbA1c 水平更高，达标率更低。此外，超重/肥胖还会增加微血管、大血管、神经病变等并发症，甚至增加死亡发生风险。因此，在选择降糖策略时，尤其是在选用胰岛素时，要重视体质量增加的问题。

3 遵循指南，合理选择胰岛素

胰岛素的增重效应呈现剂量依赖性和个体差异性，但不同胰岛素种类在增重方面有所差异。一般而言，胰岛素治疗往往在治疗的6 个月至3 年引起的体质量增加最多，可以达到4.8～7.8 kg，而50%胰岛素治疗引起的增重会出现在最初应用胰岛素的3 个月［14］。

多项随机对照研究证实，无论基础胰岛素联合口服降糖药方案，还是基础-餐时胰岛素方案，地特胰岛素较甘精胰岛素及中效人胰岛素（NPH）体质量增加显著更少［15-24］。

Cochrane 荟萃分析纳入4 项为期24～52 周的临床试验，结果发现，地特胰岛素与甘精胰岛素疗效与安全性相似，但地特胰岛素治疗引起的体质量增加明显少于甘精胰岛素，较甘精胰岛素少增加体质量0.91 kg（95%CI-1.21～-0.61）［25］。国内的一项荟萃分析也得出了类似的结果。该荟萃分析共纳入14 项国内临床研究，结果显示，地特胰岛素与甘精胰岛素在HbA1c（P=0.14，I2=29%）、空腹血糖水平变化（P=0.07，I2=39%），以及低血糖发生风险（P=0.94，I2=0%）方面相似，差异无统计学意义；但在体质量增加方面，地特胰岛素组显著更少，较甘精胰岛素组少增加0.84 kg（P<0.05，I2=82%）［26］。

真实世界研究数据同样证实了地特胰岛素在减少体质量增加方面的优势。Pedictive 研究结果提示，无论是未使用过胰岛素的患者［27］，还是已使用NPH 的患者［28-29］、甘精胰岛素的患者［28,30］，转换为地特胰岛素，T2DM 患者的体质量增加减少，且差异有统计学意义［27］，一天一次的甘精胰岛素转为地特胰岛素后，体质量增加可减少0.3 kg（P<0.05）［30］。SOLVE 研究发现，未使用胰岛素的T2DM 患者起始地特胰岛素后，HbA1c 水平进一步降低，严重低血糖和严重夜间低血糖明显减少，且体质量减少0.6 kg［31］。A1chieve 研究发现，转换为地特胰岛素后，未使用胰岛素的患者HbA1c 下降2.0%，已使用胰岛素的患者下降1.6%，且低血糖发生率均减少。未使用胰岛素的患者体质量下降0.3 kg，已使用胰岛素的患者下降0.7 kg，总体下降0.4 kg［32］。

为什么地特胰岛素会具有减少体质量增加的优势？可能与下列机制有关。（1）肝脏机制。通过对比NPH，地特胰岛素对肝脏的选择性高于外周组织（地特胰岛素的肝脏与外周分布比：71.3%vs28.7%；NPH 的肝脏和外周分布比：63.3%vs36.7%）。说明与NPH 相比，地特胰岛素对肝脏的作用大于对周围组织的作用，因此具有恢复生理胰岛素梯度的潜力［33］。这可能与地特胰岛素的分子量较大，能通过肝窦内皮细胞（有孔内皮细胞，无基底膜）的筛孔结构，到达肝细胞膜的胰岛素受体，完成抑制肝糖输出有关。但是，地特胰岛素较难透过外周毛细血管内皮细胞（无孔内皮细胞，有基底膜）的间隙，即较难穿透血管壁，所以难以达到外周脂肪细胞，故促进脂肪合成作用减弱［34］。（2）中枢机制。在大鼠中，地特胰岛素和NPH 均能通过血脑屏障，但是脑脊液中的地特胰岛素维持时间更长，并且地特胰岛素能抑制摄食、减轻体质量［35］。通过直接向大鼠第三脑室注射地特胰岛素与NPH，发现地特胰岛素能显著减少摄食、减重，显著增加能量消耗，即增加机体分解代谢，且作用显著高于NPH［36］。在与食欲调节和饱腹感相关的大脑区域，使用地特胰岛素患者的脑血流量显著高于使用NPH 患者，校正HbA1c、血糖和胰岛素水平后，差异仍然存在［37］。与甘精胰岛素相比，大鼠脑脊液中的地特胰岛素水平降低更慢、维持时间长于甘精胰岛素（第6、12 h 无差异，但是24、48 h高于甘精胰岛素），从而明显抑制摄食、起到减重的作用［35］。Zafar 等对T2DM 大鼠模型皮下注射地特胰岛素或甘精胰岛素，发现地特胰岛素能显著抑制大鼠的摄食和减重，主要通过下调下丘脑促进摄食的神经调节肽（NPY 和甘丙肽），而甘精胰岛素则没有此效应［38］。基于以上研究，有专家认为地特胰岛素的优势在于可以通过血脑屏障，抑制摄食中枢，从而减少体质量［39］。

糖尿病患者胰岛素治疗过程中常伴有体质量的增加。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》再次强调关注T2DM 患者的体质量管理，建议选择降糖药物需考虑其对体质量的影响，尽量选择减少增加体质量的降糖药物。多项临床研究证据证实，地特胰岛素是具有体质量优势的胰岛素，无论是未使用胰岛素的患者，还是已使用胰岛素的患者，体质量增加较NPH、甘精胰岛素更少。其减少体质量增加的作用，可能是与肝脏机制和中枢神经系统有关。地特胰岛素对肝脏选择性高，相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度；同时，可作用于中枢神经系统能量代谢相关中枢，降低能量摄入，增加能量消耗。