浅析离子通道参与的抑制神经兴奋物质的作用机理

张爱清

（武汉市第六中学 湖北武汉 430016）

在神经兴奋的传导或传递中，细胞膜上的“离子通道”是局部电流产生的重要结构基础，具有重要的生理功能。离子通道按激活机制划分，主要分为以下几类：

①电压门控性通道，又称电压依赖性或电压敏感性离子通道。该通道因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型。

②配体门控性通道，又称化学门控性离子通道或递质敏感性通道，由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名（如门冬氨酸受体通道等）。配体-门控通道实际上是离子通道型受体（一类自身为离子通道的受体），可以是乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体等阳离子通道，也可以是甘氨酸、γ-氨基丁酸的受体等阴离子通道。

③机械门控性通道，又称机械敏感性离子通道，是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，如某些离子通道就是自主神经系统中感觉神经元的血压传感器。

很多外在药物（如通道阻滞剂和通道激活剂等）可以影响离子通道的开放和关闭，阻滞或促进通道的失活。影响钠离子通道的常用药物或毒素有Na+通道阻断剂（河豚毒素、石房蛤毒素）、活化抑制剂（局麻药普鲁卡因、利多卡因、苯妥英钠、卡马西平等）、电压门控调制剂（蝎毒、海葵毒素、箭毒蛙毒素、藜芦碱、乌头碱、除虫菊酯等）。它们影响通道的激失活过程，故又称闸门调制剂。钙离子通道分为受体激活的钙通道和电压依赖的钙通道。临床常用的钙拮抗剂（也叫钙通道阻滞剂）有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮、尼群地平等。维拉帕米、普尼拉明是最早发现的钙通道阻滞药。钾通道阻滞剂种类很多，有无机离子（如Cs、Ba等）、有机化合物（如四乙胺、4-氨基吡啶等）、多种毒素（如蝎毒、蛇毒、蜂毒、蜘蛛毒素等）以及目前临床治疗药物（如盐酸胺碘酮、多非利特、索他洛尔、磺酰脲类降糖药等。

高级神经活动的基本过程有兴奋和抑制。在任何反射活动中，中枢内既有兴奋活动，又有抑制活动。下面以常见的抑制性神经递质、麻醉药物、神经毒素、杀虫剂等为例，探讨其抑制神经兴奋的作用机理，尤其是其中涉及到的与细胞膜离子通道的关联。

1 抑制性神经递质

抑制性递质，指抑制性突触的化学神经递质。在中枢神经系统中有γ-氨基丁酸，甘氨酸和多巴胺等。但是，有如乙酰胆碱在神经肌肉接头处是兴奋性递质和在心脏的迷走神经末端是抑制性递质那样，化学递质是兴奋性还是抑制性，并不是由物质决定的，而是取决于它所作用的突触下膜的离子通透性和细胞内的离子浓度（主要是氯离子）。抑制性突触前神经元轴突末梢兴奋，突触前膜释放抑制性神经递质，此递质与突触后膜特异性受体结合，特别是使Cl-通道增加。Cl-内流使突触后膜的膜电位增大（如由-70 mV增加到-75 mV），出现超极化，称为抑制性突触后电位。此时，突触后神经元不易去极化，不易发生兴奋，表现为突触后神经元活动的抑制。

氯离子是体内最重要最丰富的阴离子，起着各种生理学作用。氯离子通道组织分布广泛，参与了众多的生理过程包括细胞体积的调节、膜电位的稳定性调节、信号转导以及跨上皮运输等。在膜系统中，特殊神经元里的氯离子可以调控甘氨酸和γ-氨基丁酸的作用。依调控机制将哺乳动物体内的氯离子通道分为5类：

①囊性纤维化跨膜转导调控因子，由环腺苷酸（cAMP）依赖的磷酸化激活；

②钙离子激活的氯离子通道；

③电压门控性氯离子通道；

④配体门控氯离子通道，主要由γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸激活；

⑤容积调控性氯离子通道。

以γ-氨基丁酸（GABA）为例，它是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质，抑制中枢神经系统过度兴奋，对脑部具有安定作用，在控制疼痛方面具有重要作用。GABA可被氨基丁酸转氨酶降解而失活。在突触前神经细胞内合成后，贮存在突触小泡内，以防被胞浆内其他酶系所破坏。当兴奋抵达神经末梢时，GABA通过胞吐作用释放到突触间隙，并与位于突触后膜上的GABA受体结合。该受体是膜上某些离子的通道。当GABA与受体结合后通道开启，使阴离子内流，膜内外电位差增大，造成超极化。膜电位依然保持静息状态的外正内负，使另一个兴奋性的冲动到达该突触时达不到阈值电位，因此突触后膜部位没有能产生冲动继续传递兴奋，从而抑制突触后神经细胞兴奋的产生。

GABA受体主要有GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体3种。GABA的不同生理功能的发挥依赖于不同受体的结合。其中，GABAA受体是细胞膜上的化学门控通道，属促离子型受体，受体蛋白本身就是离子通道。与GABA结合后，导致Cl-通道开放，引起神经元的抑制。GABAA的激活可通过氯离子的流入、细胞膜的超极化和兴奋性信号的分流而降低神经元的兴奋性，引起快速短暂的突触后电流而产生神经系统的抑制作用。该受体激动剂为蝇蕈醇和槟榔次碱，抑制剂为荷包牡丹碱和印防已毒素。GABAC受体存在于视觉的神经通路中，属配体门控氯离子通道，通过开启氯离子通道产生和抑制效应。其特点是对GABAA受体抑制剂荷包牡丹碱和GABAB受体特异性激动剂氯苯氨丁酸皆不敏感，而能被GA BA类似物和4-氨基巴豆酸激活。此外，蝇蕈醇也是GABAC受体的选择性激活剂，印防己毒素、咪唑-4-乙酸是GA⁃BAC受体的抑制剂。

2 麻醉药物

广义的麻醉药包括全麻药、局麻药。全麻药按给药方式可分为静脉注射类用药和吸入性麻醉药，其中静脉注射类药物按照药效又分为全麻药物、肌松药、镇静催眠药、镇痛药物四类。目前，国内最主要和使用最广泛的麻醉用药为丙泊酚（全麻药）、依托咪酯（全麻药）、右美托咪啶（镇静催眠药）、咪达唑仑（镇静催眠药）等。与麻醉有关的4种主要受体类型是：G蛋白偶联受体（阿片类、儿茶酚胺类）、配体门控离子通道（催眠药、苯二氮䓬类、肌肉松弛剂，氯胺酮）、电压门控离子通道（局麻药）和酶（新斯的明、氨利农、咖啡因）。

以静脉麻醉药为例，其作用的具体分子靶点可能是离子通道、神经递质及其受体，也可能是神经细胞内的第二信使系统等。通过改变这些中枢神经系统传导通路中某一个或某几个传导环节的活性而发挥药理效应，而离子通道在静脉麻醉药介导的麻醉效应中发挥了重要作用。

①超极化激活环核苷酸（HCN）离子通道，其独特的超极化激活特性使其在中枢、外周神经兴奋及心脏电生理（心脏动作电位）起重要作用。静脉麻醉药物异丙酚可抑制HCN1通道激活产生的Ih电流（以Na+和K+为主的内向混合阳离子电流），导致HCN1通道出现明显的超极化改变。

②钠通道是一种电压门控通道，是麻醉药作用机制的重要靶蛋白之一。在无髓鞘纤维和神经终末端电压门控钠通道则对静脉麻醉药的抑制作用敏感。

③静息钾通道是一种跨膜钾离子特异性离子孔道。研究表明静脉麻醉药对中枢钾通道有抑制作用。

④谷氨酸（Glu）是一种兴奋性神经递质，氯胺酮是作用于Glu受体的一种最主要的静脉麻醉药，也是NMDA（N-甲基D-门冬氨酸）受体的非竞争性拮抗剂。NMDA受体通道（一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道离子型，谷氨酸受体的一个亚型）开放后，增加Ca2+通透性，产生Ca2+内流，同时增加Na+、K+的通透性，引起突触后膜去极化，产生兴奋性突触后电流（EPSC）。在氯胺酮作用下，NMDA受体通道开放时间和开放频率受到抑制。异丙酚的麻醉作用与其对Glu及NMDA受体的抑制有关，主要通过抑制Na+内流从而抑制突触前膜去极化引发的Glu释放，可能是通过对NMDA受体变构调节而不是阻滞通道开放来抑制NMDA受体介导的兴奋性突触传递而导致镇静催眠作用。

3 神经毒素

神经毒素是对神经组织有毒性或破坏性的能破坏神经系统正常传导功能的有毒性化学物质，如动物毒素（蛇毒、蝎毒、蜂毒等）、植物毒素、海洋毒素、微生物毒素等，可分为突触前神经毒素和突触后神经毒素。例如，石房蛤毒素又叫“岩藻毒素”，主要作用于突触前膜，与膜表面毒素受体结合，阻断突触后膜的钠离子通道，产生持续性去极化作用，特异性的干扰神经肌肉的传导过程，使随意肌松弛麻痹。神经精神型毒蘑菇主要产生3种类型的毒蕈毒素：含毒蕈碱种类产生外周胆碱能神经毒性；含异唑衍生物种类产生谷氨酰胺能神经毒性；含裸盖菇素的种类产生致幻觉性神经毒性。

离子通道类毒素是一类特异性作用于离子通道的神经毒素。钠通道受体毒素作用于钠通道的不同位点而产生不同的毒理作用，主要包括：

①钠通道阻滞剂，包括河豚毒素、麻痹性贝毒等；

②钠通道激活剂，包括西加毒素、短裸甲藻毒素等；

③钠通道失活剂，如海葵毒素等。钠通道阻滞剂和促进失活的毒素抑制钠通道的通透性，钠通道激动剂和抑制失活的毒素增加钠通道的通透性。

蛇毒神经毒素是蛇毒毒液毒性最大的组分，能抑制中枢神经系统，尤其是延髓呼吸中枢，对周围神经系统的作用主要是通过结合于运动终板的烟碱型胆碱能受体，阻断神经—肌肉接头处的冲动的传导，导致骨骼肌尤其是呼吸肌瘫痪。根据作用机制，其可分为突触前神经毒素、突触后神经毒素、抗胆碱酯酶类神经毒素和离子通道型神经毒素4类。离子通道型神经毒素包括钠通道毒素、钾通道毒素（树眼镜蛇毒素）和钙通道毒素（眼镜蛇毒心脏毒素）。河豚毒素属于钠离子通道阻滞剂，抑制钠离子的通透性，能选择性地抑制钠离子通道的开放，阻止钠离子内流，从而阻断神经冲动的传导。蝎毒素是从蝎毒的蛋白质成分中提取出来的小分子多肽，绝大部分是一类选择性地影响电压敏感钠离子通道的单链多肽。根据其作用受体的不同，蝎毒素可分为钠离子通道蝎毒素、钾离子通道蝎毒素、氯离子通道蝎毒素和钙离子通道蝎毒素。筒箭毒碱（竞争性NM受体阻断剂）是从美洲箭毒中提取的生物碱，与运动神经末梢释放的神经递质乙酰胆碱（ACh）争夺终板膜上的NM（N2）胆碱受体，能竞争性地阻断ACh的除极化作用，使Na+通道关闭，阻止Na+内流，不能产生兴奋，从而阻碍正常兴奋-收缩偶联的形成而使肌肉处于麻痹松弛状态。

4 杀虫剂

杀虫剂大致可分为神经系统毒剂和干扰代谢毒剂两大类。神经系统毒剂包括对突触后膜作用（如烟碱、杀螟丹、杀虫脒）、对刺激传导化学物质分解酶作用（抑制单胺氧化酶的杀虫脒）、作用于神经纤维膜（包括膜的Na+、K+活化，抑制ATP分解酶）。大多数的杀虫剂是作用于动物的神经系统，常称为神经毒剂。神经毒剂均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞，可分为六大类：轴突毒剂（DDT、除虫菊酯类）、前突触膜毒剂（环戊二烯类杀虫剂）、胆碱酯酶抑制剂（有机磷、氨基甲酸酯类）、乙酰胆碱受体毒剂（烟碱类、沙蚕毒素类）、GABA受体毒剂（锐劲特等）、章鱼胺受体毒剂（如对突触后膜作用的杀虫脒）。就拟除虫菊酯类杀虫剂而言，主要作用点是电位性钠离子通道：在去极化期间，使钠离子通道开启延长关闭延迟，引起负后电位去极化，振幅和时程增加，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋。杀虫脒（原名氯苯脒）在高剂量下作用于轴突膜，主要是阻塞了Na+通道，也在一定程度上阻塞了K+通道，从而不产生动作电位，没有兴奋在轴突上的传导，这就是局部麻醉作用，表现出麻痹症状；在低剂量下，又可激活章鱼胺受体，引起突触后膜兴奋，干扰神经兴奋的正常传导。