代谢手术治疗原发性高血压的研究进展

牛牧天，胡扬喜，刘寒松

(1.新乡医学院，河南 新乡，453003；2.郑州大学附属郑州中心医院代谢外科)

全世界的肥胖人口总数正在急剧增加，18岁及以上的成年人中有39%的人超重、13%的人肥胖[1-2]。我国体质指数(body mass index，BMI)超过30 kg/m2的人口约有6 200万，居世界第2位。肥胖会影响其合并症的发展，如高血压、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、血脂异常、心脏病、中风及癌症。在这些条件中，高血压病是与肥胖相关最常见的疾病。肥胖是高血压的危险因素之一，很大比例的高血压患者伴有不同程度的肥胖。以往高血压是以药物治疗为主，其次为生活方式的改变，如控制盐的摄入量、改善作息时间、适当运动等，这些措施虽然可控制高血压，但由于患者依从性差、降压药物的副作用大等原因，改善效果不佳。随着代谢手术的发展，人们逐渐意识到代谢手术对合并高血压的肥胖患者具有显著疗效[3-4]。

1 肥胖与高血压

肥胖的个体中高血压的风险显著增加。全球男性与女性高血压(即收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg或使用降压药物)的患病率均超过20%，有研究显示，肥胖人群的高血压患病率为43.6%，超重人群的患病率为27.8%，而正常体重成年人的高血压患病率为15.3%[5]。此外，高收缩压被评为2017年死亡与残疾的主要风险因素[6]。多项研究表明，血压升高与体重增加之间存在明显关联，60%的高血压患者均与脂肪储存增多有关。肥胖患者体内含有过多的脂肪组织，脂肪组织除了起到氧化供能、保温、保护脏器的作用外，还具有一定的分泌功能，能分泌多种脂肪因子，如瘦素、脂联素、抵抗素等会参与高血压的病理生理过程[7]。鉴于这些代谢与血流动力学的改变，肥胖可能增加心血管疾病的风险。有研究指出，美国BMI≥30 kg/m2的人群患高血压的几率高于BMI<25 kg/m2的人群。代谢手术是治疗肥胖最有效的方法，并可能进一步改善包括高血压在内的相关疾病,其重要性也得到了美国心脏协会的认可[8-9]。

2 高血压的常规治疗

目前我国将高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。收缩压≥140 mmHg、舒张压<90 mmHg为单纯收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mmHg，仍应诊断为高血压。高血压治疗的根本目标是降低发生心脑肾、血管并发症发生率及死亡的总风险。治疗方面主要有药物与生活方式的干预。药物治疗包括：噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等。根据患者合并症的不同、药物疗效与耐受性及患者个人意愿或长期承受能力，选择适合患者的降压药物。生活方式干预主要包括：减少钠盐摄入、合理膳食、控制体重、禁烟酒、减轻精神压力等，必要时需要联合药物治疗。

3 代谢手术

代谢手术已有近70年的历史，是最有效的实现严重肥胖患者显著、持续体重减轻的方法。近年我国代谢外科取得了较大发展，年手术量已由2014年的4 000例增长至万例以上，术式方面也与欧美等发达国家没有明显差异。现阶段我国代谢外科在手术方式的选择上多以腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)、腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)为主。

3.1 LSG 在代谢手术开展初期，袖状胃切除术仅被用于胃旁路术或胆胰分流并十二指肠转位术的第一步，目的是减轻手术风险较高(尤其BMI≥50 kg/m2)患者的体重，降低手术风险，再进行下一步的手术[10]。但在随后的临床观察中发现，仅行袖状胃切除术，患者体重即可得到明显减轻，并且如糖尿病、高血压、高脂血症等代谢性疾病也能得到较好的改善，2012年开始，袖状胃切除术成为独立的代谢手术，数量上已超过胃旁路术，成为目前最常用的代谢减重手术[11-12]。

如今袖状胃切除术几乎全部通过腹腔镜来完成，在腹腔镜下完全游离胃底、胃大弯，应用32-36 Fr胃管作为胃内支撑，距幽门2～6 cm处作为胃大弯切割起点，向上切割，完全切除胃底、胃大弯，完整保留贲门。此术式不仅可限制胃的容积，同时通过降低胃壁细胞产生的激素-胃饥饿素的水平来达到减肥的作用。

3.2 LRYGB 胃旁路术被视作代谢手术的“金标准”术式，但随着LSG的推广，胃旁路手术出现倾倒综合征、吻合口狭窄、内疝、吻合口漏的风险要高于LSG，目前手术数量少于LSG，对于合并严重T2DM的患者，胃旁路术仍是首选[13-14]。具体方法是：仅保留一个容积为15～30 mL的胃小囊，离断空肠，旷置远端胃及部分空肠，远端空肠与胃小囊吻合，建议吻合口直径<1.5 cm，近空肠端与远端空肠侧壁吻合，吻合口位置越远，共同支越短，进一步减少了食物的有效吸收面积，常规关闭系膜裂孔与Petersen间隙，防止术后发生腹内疝。

其余术式还有胃束带术、十二指肠转位术、胆胰分流术等，但随着代谢外科的发展，这些术式因效果差或并发症多等问题已很少开展。近年也有新型术式，如迷你胃旁路术、单吻合口袖状胃切除并十二指肠-空肠旁路术、袖状胃切除并回肠旷置术等，但由于其开展例数较少，远期效果尚不明确及并发症等问题，并未得到大规模的开展。

4 代谢手术治疗高血压的研究证据

国内外关于代谢手术治疗高血压的研究大多报道了高血压的改善，但由于种族、手术方式、随访时间等因素的差异，改善或缓解程度不尽相同。Flores等[15]回顾分析了526例行代谢手术患者的资料，行LSG或LRYGB，如果患者长期使用抗高血压药物或临床血压≥140/90 mmHg，则被分类为高血压患者。术后65%的患者停止服用抗高血压药物，临床血压≤140/90 mmHg，即达到完全缓解标准。结果还显示严重肥胖的高血压患者的表型为≥40岁的男性，腰围≥130 cm，并且自诊断高血压≥10年及高血压的程度严重是显著减轻体重后高血压未得到缓解的独立危险因素。Schiavon等[16]进行的一项随机对照研究中，将100例肥胖症并高血压患者(其中大多数无糖尿病)随机分为LRYGB组与单纯药物治疗组，研究的终点为12个月后在减少抗高血压药物总数的30%及以上的同时保持临床血压≤140/90 mmHg。LRYGB组49例患者中41例(83.7%)达到该终点，单纯药物治疗组47例中仅6例(12.8%)达到该终点，比值比为6.6(95%置信区间：3.1～14.0；P<0.001)。考虑到收缩压干预试验的目标(即强化将收缩压降至120 mmHg及以下)，对主要终点进行事后分析，其结果一致，LRYGB组中11例(22.4%)在未应用抗高血压药的情况下能达到收缩压干预试验水平，但单纯药物治疗组中无一例患者在未应用抗高血压药的情况下达到收缩压干预试验水平。LRYGB组腰围、体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、高敏C反应蛋白低于对照组，Framingham风险评分是根据胆固醇水平、非胆固醇因素计算个体未来十年冠心病发作几率的评分，LRYGB组明显低于对照组。

国内也有部分学者报道了代谢手术对高血压具有显著疗效，Sun等[17]进行的一项前瞻性研究中，535例合并T2DM的高血压患者被分为代谢手术组(n=112)与药物治疗组(n=423)，目的是研究代谢性手术与常规治疗T2DM并高血压患者中血压情况及抗高血压药物使用情况。研究发现，代谢手术能有效降低患者血压并减少抗高血压药物的使用，且效果明显优于药物治疗组。同时，代谢手术可显著改善动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，这在药物治疗组中并未观察到。黄柯等[18]为60例肥胖合并高血压患者行LSG，术后1年高血压缓解率达70%，且术前高血压分级越低，术前未服药的患者术后高血压缓解越好。

Wilhelm等[8]在一项纳入了57项研究的Meta分析中观察到术后高血压可得到明显改善甚至症状消失。Sarkhosh等[19]对33项研究、共3 997例患者进行了分析，术前BMI为37～68 kg/m2，平均(49.1±7.5)kg/m2；随访12～48个月，平均(16.9±9.8)个月。术后BMI 25.6～54 kg/m2，平均(36±7.0)kg/m2。LSG使58%的患者高血压得到完全缓解。

5 代谢手术后高血压改善的机制

代谢手术后肥胖患者高血压改善的潜在机制仍然不确定，其原因是复杂且多因素的。术后高血压改善的机制总结为以下六方面。

5.1 交感神经活性改变 张和轩[20]为自发性高血压大鼠进行代谢手术时发现，术后手术组血压、心率较假手术组降低(P<0.01)。手术组大鼠肾脏交感神经活性低于假手术组(P<0.01)，机制研究证实这些获益是降低了中枢、外周过度激活的交感系统活性。活化的交感神经系统可增加心率、心输出量，导致肾小管钠重吸收升高，从而引起血压升高；这些是α-肾上腺素能、β-肾上腺素能受体刺激的直接结果，并且通过激活其他系统(如以下所述的肾素-血管紧张素-醛固酮系统)间接引起的，因此术后交感神经抑制与血压下降具有一定的相关性。

5.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要效应激素是血管紧张素Ⅱ，一种有效的血管收缩剂，可导致肾钠吸收增加与血管平滑肌增生、肥大。此外，血管紧张素Ⅱ促进肾上腺皮质中醛固酮的释放，从而进一步增加肾钠吸收。肥胖患者尤其内脏肥胖为主的患者，常常肾素-血管紧张素-醛固酮系统会被过度激活。有研究表明绝经肥胖女性饮食干预后体重减少5%导致血清血管紧张素原减少27%、肾素减少43%、醛固酮减少31%、血管紧张素转换酶减少12%[21-22]。因此代谢手术后导致的体重减轻与肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的减少有关。此外，血浆醛固酮水平的降低会减轻钠潴留、炎症、氧化应激及胰岛素抵抗。这些情况的改善有助于高血压程度的减轻。

5.3 激素作用 类似于手术对血糖调节的影响，血压降低最早出现在术后1周，即在发生任何显著的体重减轻前。胃肠道在维持葡萄糖体内平衡中起主要作用，因此可能涉及神经体液相互作用。在各种类型的代谢手术后观察到肠降血糖素、胰高血糖素样肽-1的分泌增加，其主要作用是刺激餐后胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但也有一些中枢作用,包括食欲不振。有趣的是，第四脑室周围器官之一含有对胰高血糖素样肽-1有反应的儿茶酚胺能神经元，提示交感神经系统可能与代谢手术的血压降低作用有关[23]。胃饥饿素主要由胃底的细胞释放[24]，以响应热量限制，并已被证明可刺激饥饿及生长激素的释放，还能从脂肪组织中分泌，与脂肪组织的质量成正比。其对下丘脑神经元系统的主要影响是刺激交感神经活动，最终导致血压升高，LSG术后患者胃底被切除，胃饥饿素水平降低，这可能与代谢手术后血压降低的作用有关。

5.4 睡眠呼吸暂停综合征 睡眠呼吸暂停综合征是一种睡眠呼吸障碍，其特征是睡眠期间部分或全部上呼吸道阻塞，导致胸腔内压降低、间歇性缺氧与睡眠碎片化。这些因素可能通过诱导交感神经过度激活、压力感受器敏感性降低、内皮功能障碍、动脉僵硬等导致血压升高[25]。有研究表明，LSG与LRYGB对肥胖合并重度睡眠呼吸暂停综合征患者均具有明确的短期疗效[26]，2013年美国以指南性质建议BMI>30 kg/m2的睡眠呼吸暂停综合征患者接受减重代谢手术。代谢手术后睡眠呼吸暂停综合征症状改善，交感神经系统激活减弱，压力感受器敏感度升高，这与高血压情况的改善有一定关系。

5.5 脂肪因子 血压也可能受白色脂肪组织分泌的多肽改变的影响，即脂肪因子。瘦素是一种脂肪因子，具有多种生理功能，包括调节食物摄入量与能量稳态,瘦素已被证明可模拟中枢神经系统中的交感神经系统活性并对心血管系统产生升压作用。正常状态下，瘦素会抑制食欲并增加能量消耗。但肥胖人群在体重未减轻的情况下瘦素水平较高，表明肥胖患者存在瘦素抵抗状态，但这种抵抗是选择性的，仅影响瘦素的食欲抑制与代谢作用，而不会减弱其对交感神经系统的刺激作用从而导致高血压[27]。Woelnerhanssen等[28]发现，LRYGB与LSG术后1周瘦素水平几乎减半，且术后12个月持续下降，因此瘦素对心血管系统产生的升压作用也随之降低。

脂联素也是一种脂肪因子，受到遗传因素与环境因素的调节，高脂饮食、久坐不动的生活方式会使脂联素水平下调。有研究表明，血压与脂联素水平呈负相关。脂联素被认为是一种生物标志物，并可能在肥胖相关高血压的发展中起作用[29]。Sams等[30]的研究发现，早在代谢手术后的2周，皮下脂肪脂联素就出现了显著且快速的增加，这可能也与代谢手术后高血压症状的改善有一定关系。

5.6 血管周围脂肪组织 在体型偏瘦的健康人中，血管周围脂肪组织对邻近的小动脉具有抗收缩作用，但在肥胖的情况下，如代谢综合征、T2DM，这种作用就消失了，有证据表明存在脂肪细胞炎症与氧化应激的增加。Aghamohammadzadeh等[31]的研究发现，在代谢手术前肥胖患者组织中的血管周围脂肪组织对小动脉的抗收缩活性与健康志愿者相比要低，代谢手术后6个月，血管周围脂肪组织对小动脉的抗收缩活性恢复至与健康志愿者相同，这种逆转归因于局部脂肪炎症与氧化应激的减少；高血压也较前明显改善，同时伴有胰岛素敏感性、血糖的改善，但观察到这些变化时，大部分患者仍处于严重肥胖的状态。

6 总 结

代谢手术是治疗肥胖最有效的方法，术后患者肥胖合并症的改善情况及改善机制是研究的热点。目前临床研究已证实，代谢手术能有效降低血压，减少抗高血压药物的使用，并能降低心血管事件的发生率与死亡率。中国人的肥胖程度、代谢合并症类型与欧美人存在显著差异，因此需要更多的国内临床研究来分析代谢手术对中国人高血压的改善情况。关于代谢手术后高血压缓解的机制暂未完全明确，仍需要相关的基础研究，以期为术后高血压的缓解寻找理论依据。国际糖尿病组织已在治疗T2DM的方法中正式纳入了代谢手术[28]，但将代谢手术作为对原发性高血压的治疗尚为时过早，需更多的研究来提高代谢手术治疗高血压的证据等级，给肥胖合并原发性高血压的患者提供一种有效的治疗方案。