同型半胱氨酸在绝经后女性心血管疾病中的研究进展

王园园，黄艺舟，许凌

绝经是每个女性必将经历的生命过程，此时卵巢功能衰退，引起内分泌功能下降，主要表现为雌激素下降，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）升高，导致机体发生一系列病理生理改变，出现绝经相关症状如潮热、盗汗、失眠、骨关节肌痛等，同时也发生如骨质疏松、糖脂代谢紊乱、泌尿生殖道萎缩等全身各器官系统的退行性病变，增加长远期疾病负担，降低中老年女性生活质量。研究表明女性绝经后心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发生风险升高，而且绝经年龄越早，患CVD 的风险就越大[1]，是导致中老年女性致死、致残的重要原因。近年来相关研究提示同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可能参与绝经后CVD 的发生发展，现对Hcy 在绝经后女性CVD 中的作用、性激素与Hcy 的关系以及绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）对Hcy 水平的影响进行综述。

1 Hcy 与CVD

Hcy 是一种含巯基的氨基酸，是甲硫氨酸循环的中间代谢产物，参与体内许多甲基化反应和代谢过程。人体内的Hcy 主要通过甲基化途径和转硫途径进行代谢[2]。正常机体内Hcy 的生成和代谢存在严格的动态平衡，影响Hcy 水平的因素众多，除了遗传因素外，还与年龄、性别、营养状态、某些药物（如抗风湿药物、利尿剂、抗惊厥药物等）有关[3]。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）将成人血浆Hcy 水平正常值定义为5～15 μmol/L，《中国高血压防治指南》定义血浆中Hcy 水平≥15 μmol/L 为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）[4]。Hcy 与CVD 的关联可追溯至1969 年McCully[5]提出HHcy 导致动脉粥样硬化的假说，此后诸多研究表明血浆中Hcy 水平升高与发生CVD 的风险增加以及总死亡率较高有关[6]。Zhang 等[7]纳入1 275 名平均年龄为69.16 岁的研究对象进行前瞻性研究，与正常Hcy 水平组相比，HHcy 组发生CVD 事件的风险增加，Hcy 水平每增加5 μmol/L，CVD 事件的发生风险就会增加4%。另有国内学者对1 226 名受试者进行了为期17 年的随访，观察不同Hcy 水平下CVD 事件的发生情况，发现血浆Hcy 水平升高与中年人脑卒中、CVD 和新发高血压的风险存在显著性关联[8]。Hcy 可以通过几种不同的机制来介导CVD 的形成，促使不良的心脏重塑和衰竭，包括诱导血管平滑肌细胞增殖的增加、内皮细胞功能障碍、氧化应激、甲基化反应受损和动脉壁弹性物质的降解，还通过上调黏附分子和促炎细胞因子的产生而引发血管平滑肌细胞的炎症反应等[2]。

2 Hcy 在绝经女性CVD 中的作用

2.1 绝经前后Hcy 水平及HHcy 发生率的差异目前大多数研究报道绝经后女性血浆Hcy 水平较绝经前升高。Hak 等[9]将研究对象分为绝经前组（n=93）和绝经后组（n=93），在校正年龄等混杂因素后发现绝经后女性血浆Hcy 水平高于绝经前（P=0.04）。Zhu等[10]研究绝经状态对Hcy 水平的影响发现，绝经后晚期女性的Hcy 水平高于绝经前期、绝经过渡期及绝经后早期（P=0.043），在校正年龄等混杂因素后发现绝经状态与Hcy 水平有关（OR=2.207，P=0.005）。Wang 等[11]在探讨中年妇女肥胖类型和HHcy 之间的关系时发现，绝经前妇女（n=393）和绝经后妇女（n=1 116）的HHcy 发生率分别为26.04%和58.5%，绝经后HHcy 发生率较绝经前升高，差异有统计学意义（P＜0.001）。但也有部分研究报道绝经未引起Hcy水平及HHcy 发生率升高，例如陈瑛[12]对450 例（其中绝经过渡期女性123 例，绝经后女性327 例）受试者进行观察性研究发现，在校正年龄及体质量指数（body mass index，BMI）影响因素后Hcy 水平与绝经状态无关（F=30.67，P＞0.05），并认为影响Hcy 水平的是年龄因素而不是绝经状态。此外，Zhu 等[10]研究发现绝经前HHcy 发生率为43%，绝经后为45%，差异无统计学意义。由于年龄与绝经状态之间存在复杂的共线性关系，绝经后Hcy 水平及HHcy 发生率的升高究竟是由于绝经引起的激素改变还是年龄增加的作用，亦或是两者共同作用所致？目前暂无定论，仍缺乏具有说服力的研究证据，还需大样本、纵向、良好设计的研究以明确这一问题。

2.2 绝经女性Hcy 水平与CVD 的关系绝经后女性CVD 的发病率和病死率较绝经前大幅度上升，Hcy 水平升高在其中可能具有一定作用。在一项对28 263 名绝经后健康妇女进行3 年随访的前瞻性、巢式病例对照研究中，将随访期间发生CVD 事件者（n=122）作为病例组，与之基线状态相匹配的244 名女性作为对照组，病例组的Hcy 基线水平明显高于对照组，在校正其他CVD 危险因素的基线差异后，Hcy 每升高5 μmol/L，CVD 的发生风险增加24%[13]。朱小莉等[14]对218 例绝经后女性（其中冠心病组120例，对照组98 例）进行研究发现，冠心病组Hcy 水平明显高于对照组，并认为Hcy 可能对老年女性冠状动脉病变产生影响。血管内皮功能障碍是CVD 发生发展的重要病理基础，围绝经期女性血管内皮功能发生障碍，并随着卵巢功能的丧失导致的长期雌激素缺乏而加剧。Keller 等[15]对128 例健康女性生殖衰老各个阶段中Hcy 水平与内皮功能障碍的关系进行研究，以肱动脉血流介导的血管扩张功能（flowmediated dilation，FMD）来评估内皮功能障碍，结果发现Hcy 与雌二醇（estradiol，E2）水平和肱动脉FMD呈负相关；与绝经前和围绝经期女性相比，绝经后晚期女性的Hcy 水平较高；与围绝经期早期女性相比，绝经后早期女性的Hcy 水平较高；并认为绝经后期E2水平的下降可能引起Hcy 水平升高，从而可能导致绝经后妇女内皮功能障碍，增加绝经后女性患CVD 的风险。此外，氧化应激在CVD 发病机制中也占据重要作用，Bourgonje 等[16]的研究纳入了314 名受试者，发现具有抗氧化作用的游离硫醇水平在绝经后女性中显著低于绝经前女性，同时也发现Hcy与游离硫醇呈负相关，推测绝经后女性Hcy 水平的升高可能通过降低循环中游离硫醇水平，促使全身氧化应激增加，从而增加了罹患CVD 的风险。绝经后女性Hcy 水平较绝经前升高，可能通过提高氧化应激、加速内皮功能障碍等机制，促进CVD 的发生发展。

3 雌激素在Hcy 代谢中的作用

人体内Hcy 水平主要受甲硫氨酸再甲基化、半胱氨酸反式硫化速率、维生素辅助因子等因素调控[17]。研究表明性别对Hcy 有显著影响，Cohen 等[18]对9 237 名男性和4 353 名女性进行横断面研究，调整所有可能影响Hcy 的混杂因素后发现，男性中Hcy 水平超过15 μmol/L 的发生率明显高于女性（OR=4.47，95%CI：3.80～5.26），并认为男性性别本身就是HHcy 的危险因素。同样，Xu 等[19]的研究纳入了7 872 名受试者，平均年龄为（49.8±11.6）岁，各个年龄段男性的Hcy 水平均较女性显著升高，并且这种趋势并未随着年龄的增长而减弱，此外，各个年龄段男性的HHcy 发生率均高于女性，而这种性别的差异可能与女性通过转硫途径的Hcy 通量更高，从而降低了Hcy 水平有关。Hcy 的性别差异提示男女在性激素种类、水平、变化趋势上的不同可能对Hcy 具有重要调控作用。近年来较多研究提示雌激素水平在Hcy 代谢中起到一定调节作用。Michels 等[20]的一项前瞻性队列研究纳入了259 名健康且月经规律的妇女，对其进行1～2 个月经周期的随访研究，结果显示体内Hcy 水平与总E2水平和黄体期孕酮水平呈负相关；在整个月经周期中FSH 水平均与Hcy水平呈正相关（P＜0.05）。另有国内学者对509 例30～88 岁的女性高血压和非高血压患者进行病例对照研究，高血压患者的雌激素水平明显低于健康对照组，Hcy 水平与雌激素水平呈负相关（r=-0.299，P＜0.05）[21]。目前已有学者对雌激素调节Hcy 的机制进行了初步实验研究，Zhang 等[21]在E2对Hcy 损伤血管内皮细胞作用机制的基础性研究中发现，E2可以逆转Hcy 抑制胱硫醚β 合成酶（cystathionine βsynthase，CBS）和胱硫醚γ 裂解酶（cystathionine γlyase，CSE）的表达，上调CBS 和CSE 的表达，从而减轻Hcy 对血管内皮的损伤。除雌激素外，睾酮、FSH、黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）与Hcy 之间的关系也有研究报道。一项关于多囊卵巢综合征的研究发现，Hcy 与游离睾酮呈正相关，与FSH 水平呈负相关；在HHcy 组中E2水平较低，而游离睾酮水平较高[22]。但也有研究报道400 名平均年龄60 岁的中老年男性的睾丸激素与Hcy 之间不存在相关性[23]。因此，睾酮水平升高是否导致Hcy 水平上升仍有待考究。现有的研究认为雌激素具有调节Hcy 水平的作用，但更深入的作用机制还有待进一步基础研究来探究，除雌激素以外的其他性激素对Hcy 的作用及可能机制也是今后值得研究的方向。

4 MHT 对Hcy 的影响

MHT 是国际绝经协会（International Menopause Association，IMS）指南中建议的治疗绝经相关症状及预防相关疾病的一线疗法[24]。研究发现MHT 可以降低Hcy 水平[20]。有学者对1 041 例拉丁裔绝经后女性进行横断面研究，其中有21%的妇女正在接受MHT（0.625 mg 结合雌激素），研究发现接受MHT 治疗者Hcy 水平较未接受MHT 者低（P＜0.001）[25]。Lakryc等[26]评估了MHT 对绝经后妇女Hcy 水平的影响，将99 例绝经后女性分为雌激素治疗组（2 mg 17β-E2）、雌-孕激素治疗组（2 mg 17β-E2+1 mg 乙酸炔诺酮）和对照组（安慰剂），经过6 个月的随访研究，使用雌激素治疗组中Hcy 水平降低了20.7%，雌-孕激素组Hcy 水平降低了12.2%（P＜0.01），而对照组Hcy 水平无明显变化，研究结果认为MHT 可以降低Hcy 水平。Williams 等[27]也发现无论是使用结合雌激素-孕激素，还是单独使用雌激素，Hcy 水平均较低。胡平等[28]对63 例绝经后女性采用MHT，并测量其服药后第1、3、6 个月的Hcy 水平，结果发现与治疗前相比，治疗后Hcy 水平显著下降，各检测点之间差异有统计学意义（P＜0.05）。裴文静[29]就绝经后女性使用MHT 与Hcy 的关系进行Meta 分析，纳入16 篇随机对照试验，结果显示绝经后妇女使用MHT 可明显降低Hcy 水平（P＜0.001），并认为无其他危险因素的绝经后妇女采用MHT 可明显降低血浆Hcy 水平。但也有部分小样本研究显示经过MHT，血浆Hcy 水平并无明显变化。Gökkus¸u 等[30]将60 例绝经后女性分成MHT 治疗组（口服戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg）和安慰剂组，随访1 年后发现2 组之间的血浆Hcy 水平无明显变化。有研究对76 例绝经后早期女性分别给予口服和透皮MHT 治疗6 个月，发现口服和透皮MHT 对绝经后早期女性Hcy 水平并无明显影响[31]。但是近年来关于MHT 对绝经女性Hcy 水平影响的研究较少，并且既往研究纳入的样本量较少，随访时间较短，且部分试验未进行用药前后的疗效评价，因此仍然需要今后扩大样本量、长期的随机双盲对照试验来进一步证实两者间的关系。

5 结语与展望

绝经导致的相关问题和疾病已经严重威胁绝经后女性的生活质量及健康，尤其是CVD 已经成为我国绝经后女性主要疾病负担。Hcy 水平升高是CVD的重要危险因素之一，通过服用叶酸降低Hcy 水平可有效降低CVD 风险。目前多数文献表明绝经后女性Hcy 水平较绝经前升高，且越来越多的证据表明高水平Hcy 可能与绝经后CVD 风险升高密切相关。包括雌激素在内的多种性激素可能具有调节Hcy 水平的作用，早期合理应用MHT 可降低Hcy 水平，改善绝经相关症状，并可带来远期健康收益，为理解MHT 降低绝经后CVD 的发生这一现象提供新的视角和理论依据，也提示监测绝经期女性及MHT 前后Hcy 水平可能对CVD 防治具有一定指导作用。然而目前研究范围较局限，仍缺乏长期、大样本随访研究，绝经本身对Hcy 水平的影响作用、性激素调控Hcy水平的机制、不同MHT 方案对于Hcy 的影响等问题都有待深入探讨，期待今后有更多关于绝经后CVD与Hcy 关系的前瞻性、基础性研究，旨在进一步阐明Hcy 在绝经后CVD 中的作用及机制，为绝经女性CVD 防治提供策略。