外阴阴道假丝酵母菌病的治疗现状与展望

张芳芳，巨宇叶，田蕾，王晓慧

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是由假丝酵母菌感染引起的第二大阴道感染性疾病，75%～80%的女性一生中至少会感染一次[1-2]。VVC 通常表现为外阴瘙痒、灼热、排尿疼痛和阴道豆腐渣样分泌物。假丝酵母菌寄居在30%以上的健康人的口腔、消化道、泌尿生殖道等部位，但有寄居菌并不代表会发生感染，只有当假丝酵母菌和机体局部黏膜免疫系统间的相互作用发生改变，假丝酵母菌异常增殖才会产生病理状态[3]。VVC是黏膜感染性疾病，很少发生致命性感染，但发生普遍，复发率高，常造成患者的生活质量下降和严重的国民经济负担[1,4-6]。多年来一直使用唑类及多烯类等经典抗真菌药物治疗VVC，导致产生耐药性假丝酵母菌[7]，甚至多重耐药性假丝酵母菌，这给VVC 的治疗及控制带来巨大的困难[8]。

1 VVC 的临床治疗药物

临床用于抗真菌的药物种类较少，目前用于治疗假丝酵母菌感染的药物主要有5 类：唑类、多烯类、烯丙胺类、吗啉类和棘白菌素类。这些药物主要是通过抑制真菌细胞壁关键成分麦角甾醇合成的关键酶14α-脱甲基酶或者抑制真菌细胞壁合成过程中的关键酶β－1，3－葡萄糖合成酶，最终抑制真菌生长繁殖[9]。临床中常用唑类和多烯类药物治疗VVC，这2 种药物主要有局部用药和口服用药2 种给药方式，其中阴道局部用药有制霉菌素栓剂、唑类栓剂、洗剂等，口服药物有氟康唑、伊曲康唑、制霉菌素等[10]。对于急性VVC，常采用顿服或者短疗程抗真菌药物治疗，氟康唑150 mg，顿服，或氟康唑150 mg/d，连服3 d，能使80%～90%的患者阴道分泌物假丝酵母菌培养转阴；对于急性非白色假丝酵母菌性阴道炎（non-albicans candidiasis，NAC），应局部给予硼酸栓剂600 mg 或制霉菌素100 000 U 栓剂，每日1～2次，持续2 周，治疗效果良好[11]。但是对于慢性或复发性VVC，治疗方案为诱导期＋维持期治疗，诱导期口服氟康唑150 mg/d，连服3 d，维持期氟康唑150 mg/周，连用6 个月[11-12]；如果氟康唑禁忌或不耐受，则诱导期根据反应选用局部咪唑类药物使用7～14 d，然后维持期阴道内给予克霉唑栓剂500 mg，每周1 次，连用6 个月[1]；如果是慢性或复发性NAC感染，则选用制霉菌素阴道栓剂100 000 U，每晚1 次，每月连续使用14 次，共治疗6 个月；此方法临床缓解率达90%[13]。局部咪唑制剂和制霉菌素的使用与妊娠期胎儿的风险无关，可安全有效地治疗孕妇VVC[14]。

2 临床试验阶段的VVC 治疗药物

黏膜真菌机会性感染不威胁生命，但是比侵入性感染更普遍。鉴于人类在针对细菌、病毒等病原体方面通过开发疫苗获得良好的预防及治疗效果，因此在治疗及预防假丝酵母菌感染方面，开发疫苗已成为一个具有巨大潜力的策略[15]。目前为止，已有2 种疫苗进入了临床试验阶段，在治疗及预防假丝酵母菌感染的体内外试验中均展现出令人欣喜的结果[16-17]。

新型重组疫苗PEV7（r-Sap2 病毒体）已完成Ⅰ期临床试验。在大鼠假丝酵母菌性阴道炎模型中使用PEV7 进行阴道内免疫，发现免疫的动物产生了局部抗Sap2 免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）抗体，能够加速真菌从阴道的清除，Ⅰ期临床试验患者安全性和免疫原性良好[17]。加明矾的氨基末端重组白色假丝酵母菌Als3p 疫苗（NDV-3）是基于毒力因子Alsp3 的疫苗，在Ⅰ期临床试验表明此疫苗安全性、耐受性及免疫原性良好，在试验中还发现NDV-3 能刺激外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）产生γ 干扰素（interferongamma，IFN-γ）和白细胞介素17A（interleukin-17A，IL-17A），目前正在进行针对复发性VVC 患者的Ⅱ期临床试验[16]。

3 实验室研发阶段的VVC 治疗药物

3.1 益生菌类益生菌的定义为活微生物，当给予适量的微生物时，会对宿主产生健康益处[18]。治疗VVC 的益生菌主要分为2 类：以乳杆菌为主要成分的益生菌[19]和以酿酒酵母为主要成分的益生菌[18]。在一项概念验证研究中，用以3 种乳杆菌（植物乳酸杆菌YUN-V2.0、戊糖乳酸杆菌YUN-V1.0、鼠李糖乳酸杆菌YUN-S1.0）为主要成分的益生菌凝胶作为单一治疗试剂在患有急性VVC 的妇女体内进行了试验，45%的妇女使用此凝胶治疗成功，需要抢救医疗的妇女不仅仅患有急性VVC，还患有其他长期重症疾病[20]。许多酵母菌属含有益生菌特性，如布拉氏酵母菌、酿酒酵母菌、克鲁维酵母菌等。基于布拉氏酵母菌的益生菌CNCM I-745 是第一个用于治疗人类感染性疾病的益生菌，有研究强调，酿酒酵母菌株对内源性感染如炎症性肠病和致病性真菌感染有显著的益处。因此基于酿酒酵母的益生菌疗法对于VVC的治疗是一个有前景的治疗策略[18]。

3.2 化学合成的抗菌药物在众多化学合成的抗菌药物中，抗菌肽因具有抗菌谱广、抗菌活性强、不易产生耐受等特性成为抗菌研究领域的热点，其中有不少针对假丝酵母菌的体内外研究，例如一项研究对富含色氨酸和赖/精氨酸的抗菌肽进行了抗菌活性测定，结果显示肽4 在体外具有良好的抗菌活性，而且在小鼠阴道炎模型中能降低小鼠阴道内假丝酵母菌的负载，降低炎症因子肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）、IL-6、IL-1β和IL-10 的产生，减轻小鼠阴道组织的免疫病理损伤，因此抗菌肽可能成为治疗VVC 的潜在药物[21]。

3.3 天然草本植物提取物许多天然草本植物在抗肿瘤、抗菌、免疫调节等方面发挥重要作用，因此有研究者将天然草本植物的抗菌价值在抗真菌方面进行了试验。丁香乙酸乙酯提取物丁香酚能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在低浓度下具有很高的抗真菌活性，是潜在的天然抗真菌药物[22]。关于天然植物活性成分橙花素（Nerol，NEL）体内外抗白色假丝酵母菌活性研究显示，其对白色假丝酵母菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）是0.77 μL/mL，在动物体内模型实验中也证实了NEL 具有治疗小鼠阴道白色假丝酵母菌感染的能力[23]。这些草本植物抗菌活性好，毒性较低，在研发抗真菌药物中可能有一定的参考价值。

3.4 纳米颗粒包裹的缓释药剂Araújo 等[24]评估了游离氨基硫脲和包裹在壳聚糖纳米颗粒中的氨基硫脲在小鼠VVC 模型中的治疗作用，实验结果表明两者均有降低阴道组织假丝酵母菌负载、抗真菌的效果，游离氨基硫脲或壳聚糖氨基硫脲纳米颗粒是一种可供选择的VVC 治疗试剂。一项研究对比了氧化锌（ZnO）纳米颗粒和制霉菌素对VVC 患者体内分离的白色假丝酵母菌分离株中天冬氨酰蛋白酶（SAP1-3）基因表达的影响，结果表明两者均能降低SAP1-3 基因的表达，说明氧化锌纳米颗粒作为抗真菌药能很好地抑制VVC 发病过程中SAP1-3 基因的表达[25]。两性霉素B 负载的透明质酸涂层的Eudragit RL100 纳米颗粒也对假丝酵母菌表现出杀菌活性，在小鼠阴道炎模型实验中显示阴道假丝酵母菌负担明显下降，因此对VVC 的治疗有一定的潜在价值[26]。超声辅助制备胞外多糖/制霉菌素纳米乳剂（ENNE）对假丝酵母菌的最低抑菌浓度为0.125 μg/mL，抑菌圈为（19.0±0.5）mm，大大提高了制霉菌素的抑菌效果，并且在体内也表现出良好的抑菌效果和治疗VVC 的能力，这有助于研发新的局部治疗VVC的有效制剂[27]。

3.5 其他未分类药物新型抗真菌药物Viamet（VT-1161）作为真菌CYP51 抑制剂发挥抗菌作用，口服耐受性良好，抗菌效力高，对白色假丝酵母菌和NAC 均有很强的体外杀菌活性，在动物模型和人体研究中也表现出杀菌活性[28-30]。抗真菌口服制剂SCY-078（MK-3118）虽然不是棘白菌素，但类似于葡聚糖合酶抑制剂，是一种广谱杀菌剂，可能对治疗VVC有效[31-32]。CD101 是一种新型的棘白菌素类抗真菌药，其能够以凝胶或软膏的形式阴道局部给药[33]。Nyirjesy 等[34]对99 例VVC 妇女分别给予CD101 凝胶、CD101 软膏和口服氟康唑治疗，治疗28 d 后真菌治愈率分别为45%、40%和57.9%。抗微生物蓝光（anti-fungal blue light，ABL）已被广泛用于研究治疗多种微生物感染，一项结果表明3 种波长的蓝光对假丝酵母菌均有抑制效果，但415 nm 的光照比405 nm 和450 nm 的光照对真菌的抑制效果更好，对上皮细胞的损伤更小[35]。这些抗菌药物均能在体内外抑制假丝酵母菌生长，但是远期治疗效果不可预测，需要进一步的研究。

4 VVC 优选治疗方案及展望

目前为止，口服或局部使用唑类或多烯类药物仍然是治疗VVC 的一线治疗方案[36]。益生菌的使用是否对VVC 有益还存在争议[37]，根据目前的证据，益生菌对VVC 的影响不仅取决于益生菌的种类、给药方式、给药频率等特性，而且还取决于患者的特性[38]。使用益生菌短期内可以提高假丝酵母菌的临床治愈率，但长期来看，不会使真菌临床治愈率更高[39]。目前为止，已有假丝酵母菌疫苗进入临床试验阶段，但是这些疫苗大多是针对假丝酵母菌的某一毒力因子，治疗和预防能力较弱，但是鉴于在细菌和病毒多价疫苗方面取得的成功，开发针对假丝酵母菌的多价疫苗将成为有潜力的预防策略。一些草本植物提取物和人工合成的化学物质（例如抗菌肽）虽然在体外抗菌研究中取得一定进展，但是由于这些化合物具有广谱抗菌活性，在杀死假丝酵母菌的同时有可能杀死阴道内其他菌群，这可能会导致阴道内菌群失调而诱发细菌性阴道炎、混合型阴道感染等疾病。

总之，VVC 常见于青春后期和育龄期女性[40-41]，唑类和多烯类药物仍是标准治疗策略，对于严重的感染，可选用唑类与其他抗菌药物的联合用药，但是应注意药物配伍禁忌。疫苗治疗能快速、特异性清除假丝酵母菌而不扰乱阴道其他菌群，因此开发假丝酵母菌疫苗可能成为最有潜力的治疗和预防策略。