儿童脓毒症相关性弥散性血管内凝血诊疗研究进展

何潇潇

（钦州市妇幼保健院，广西 钦州，535000）

儿童脓毒症属于儿科一类严重病，指的是机体对于感染反应失调引发的威胁生命的一类器官功能障碍，病情较轻者仅存在凝血因子活性微小变化或者血小板计数下降，但伴随凝血物质过度消耗及纤溶功能紊乱，有近35%危重患者可产生弥散血管内凝血（DIC），引发微循环衰竭和多个脏器功能障碍。凝血系统被激活会使炎症反应进一步加重，形成一个恶性循环，最终使患儿病情加重[1]。迅速准确诊断对于后续治疗措施开展有着重要价值。本文就近年来儿童脓毒症有关DIC 的诊疗进展作一综述，具体如下：

1.脓毒症DIC 的发病机制

脓毒症DIC 的发病机制涉及各类促凝物质例如组织因子上调与抗凝物质例如抗凝血酶、组织因子途径抑制物、蛋白C 下调和溶解纤维蛋白系统损伤等，其中前者引发的高凝状态较为重要。炎症和凝血于脓毒症中可互相促进，导致一个恶性循环。各类病原微生物进入到机体之后，毒素可将炎症介质激活，使得级联反应扩散，释放出的大量炎症介质会对毛细血管的内皮细胞造成损伤，使得促凝作用进一步加强，导致溶解纤维蛋白系统受到损伤，最终使凝血过程加剧。微血管痉挛和缺血及缺氧等，会一定程度提升毛细血管的通透度，血管内部存在有形物质渗出和液体外渗，血液流动受阻产生微血栓，进而引发DIC。

2.脓毒症DIC 的诊断标准及方法

当前，临床有关脓毒症DIC 的诊断标准较多，国际血栓与止血学会（ISTH）评分注重动态观察机体的凝血紊乱现象，同时提出显性DIC、非显性DIC 有关概念。该标准同时强调凝血系统有关分子标志物作用，于显性DIC 有关标准当中，未明确规定D-二聚体等纤溶指标升高具体判断标准；于非显性DIC 有关诊断标准当中规定了有关分子标志物，但没有明确规定这些指标变化范围。王亚东[2]发现，日本的急诊医学学会有关标准（JAAM）更重视DIC 炎症凝血互相作用，其将纤维蛋白原等指标删除，增加受损严重性积分权重，最终提升了JAAM 标准评定脓毒症凝血异常敏感性。日本的卫生福利部有关标准（JMHLW）于典型DIC 凝血和纤溶系统稳态破坏这一角度诊断DIC，方便可行，但存在一定不足，如未规定DIC 具体定义。2017 年，中华医学会有关血液学分会血栓和止血学组制定出DIC 诊断中国专家共识（CDSS），其注重动态监测，充分体现出基础病与临床症状重要性，与DIC 动态发展特征更为吻合[3]。杨婷[4]等就诊断准确度方面开展对比发现，ISTH 中的显性标准有着最高的特异度，ISTH 中的非显性标准有着最高的敏感度，处在中间JAAM标准同时也具备良好灵敏度及特异度，同时JAAM 和其他标准相比在对死亡评定ROC 曲线下面积方面有着最大面积和最高准确度。于晶晶[5]发现，经血栓弹力图对新生儿DIC 开展诊断有着较高敏感度及特异度，与此同时联合常规的凝血功能检查能更好指导早期诊断以及后续准确治疗。笔者认为，不同诊断方式均有着自身优点和缺陷，需要临床结合脓毒症DIC 患儿实际情况合理选取相应的诊断方法开展诊断，后结合诊断结果开展进一步治疗。

3.脓毒症DIC 的治疗方法

3.1 抗凝血酶制剂

抗凝血酶制剂经结合精氨酸丝氨酸肽键，对凝血酶的活性起到消除作用，进而发挥抗凝效果。夏炎[6]等对脓毒症DIC 病患共9075 例开展研究得出，应用抗凝血酶能使其28d 内的病死率下降，但会一定程度增加其出血风险。许燕京[7]等发现，抗凝血酶活性在50-80%脓毒症DIC 患儿，予以中等剂量的抗凝血酶（即30IU/kg/d，持续应用3d），能使其血小板水平上升，同时不会增加其出血风险，然而对于28d 内的病死率和序贯器官衰竭评分无改善作用。当前，有关抗凝血酶对脓毒症有关DIC患儿的疗效和安全性依旧在研究中。

3.2 重组人可溶血栓调节蛋白

重组人可溶血栓调节蛋白能经激活蛋白C 导致凝血因子V α以及VIIIα丧失活性，对凝血酶产生起到抑制作用，并非直接对凝血酶的活性起到抑制作用。高洁[8]等发现，和肝素做比较，重组人可溶血栓调节蛋白能降低脓毒症DIC 病患死亡率，改善其预后。黄山鉴[9]等发现，重组人可溶血栓调节蛋白对于小鼠的脑部缺血以及再灌注受损有着一定神经保护作用。当前，暂无充足证据证实血栓调节蛋白于脓毒症有关DIC 治疗中的利弊，有关其作用依旧在探索当中。

3.3 组织因子途径有关抑制物

有关脓毒症DIC 的合理治疗抗凝剂为直接性对组织因子活性发挥拮抗作用，组织因子途径抑制物除对组织因子具备抑制作用之外，还能对FII 与FX 产生抑制作用，属于临床理想的抗凝药。崔利丹[10]等发现，组织因子途径有关抑制物用于重症脓毒症病患能改善其肺部功能，使其28d 内的死亡率降低，同时减少不良反应事件出现。当前，临床暂无有关该药对脓毒症DIC患儿疗效的研究，还需日后进一步完善。

3.4 肝素

肝素主要包含普通肝素与低分子肝素两类，当前在脓毒症DIC 治疗中已经得到广泛应用。肝素能经提升抗凝血酶作用起到抗凝效果，王海军[11]等发现，普通肝素与低分子肝素能使组蛋白H3 毒性减低，并能阻断炎症信号通路激活。因此，肝素于脓毒症有关DIC 治疗中能起到抗凝以及抗炎双重作用。李峰[12]等对脓毒症休克患者开展治疗剂量的普通肝素静注，最终发现能降低其28d 内的病死率，同时于疾病最严重阶段的病死率降低最明显，虽对照组开展低剂量的普通肝素预防皮下注射，但在病死率上依旧比静注肝素组高，说明肝素剂量或者用药途径有可能会对治疗成功性产生影响。当前，关于肝素在脓毒症DIC患儿中的治疗效果和具体治疗方案还需日后开展多中心、大规模研究以充分证实。

3.5 中医治疗

中医学上将脓毒症有关DIC 划分到血瘀证的范畴，其认为正气缺乏和毒邪侵入机体是疾病出现内在依据以及重要条件。何占东[13]等发现，血必净注射液内包含的红花、丹参、当归、赤芍以及川芎等中药有着化瘀活血、解毒清热和益气扶正等效果，同时有着抗炎以及改善凝血作用，能有效改善脓毒症患儿的预后。孟丽霞[14]经丹红注射液对重度脓毒症患儿开展治疗发现，治疗组的各项凝血指标、实验室指标和28d 的病死率比对照组更优。袁逾结[15]通过大承气汤对脓毒症患儿开展治疗发现能降低其机体的炎症因子水平，改善其凝血功能，使其远期病死率下降。当前，中医药于脓毒症有关凝血功能障碍的防治方面有着良好作用，应用前景广阔，但高质量、多中心随机对照研究依旧较少。

4.小结

脓毒症是临床一类严重性疾病，炎症反应与凝血紊乱始终贯穿在该病出现和发展过程中，合理诊断标准有助于儿童脓毒症有关DIC 的临床试验方案进展，同时有利于识别出特定治疗方法中获益患者并对新型治疗方案风险开展分级。当前，临床使用抗凝剂时多依赖于医师或者机构经验。有关抗凝治疗对脓毒症有关DIC 患儿的疗效依旧有一定争议，暂无明确治疗方案。因此，未来临床还需进一步深入研究以探索出更多有益疗法，为儿童脓毒症有关DIC 治疗带来福音。