合成吲哚啉的方法研究

付建斌，梁锡臣，唐配亮

（安徽皓元药业有限公司，安徽马鞍山243000）

吲哚啉是一种重要的精细化工中间体，吲哚啉及其衍生物在染料、医药等领域中有着广泛的应用。染料敏化剂是一种重要的光电材料，染料敏化剂中的有机染料具有良好的经济效益。通过构效关系的分析，发现由给电子体、π共轭体系和电子受体(D-π-A)三部分组成的染料敏化剂具有良好的光电性能，而吲哚啉类是较好的电子给体。基于吲哚啉类的新型有机光敏染料最早由Uchida等于2003年成功开发。吲哚啉类的衍生物也是重要的药物中间体，如S-(-)-2-羧基吲哚啉1是合成血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利的关键中间体;1-乙酰-7-氨基-5-(2-溴丙基)吲哚啉2是合成肾上腺素受体拮抗剂西洛多辛的关键中间体。

本文主要研究了用2-乙基乙酰苯胺为起始原料，用铜离子作为催化剂生成吲哚啉的方法，对反应的条件进行了优化并对反应的普适性进行了研究。

1 实验部分

1.1 主要原料

2-乙基乙酰苯胺；过氧化二叔丁基（DTBP）；溴化亚铜。

1.2 合成原理

以2-乙基乙酰苯胺为原料，在过氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和溴化亚铜的催化下反应生成N-乙酰基吲哚啉。

1.3 N-乙酰基吲哚啉的合成方法

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亚铜、过氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和溶剂加入到反应瓶中进行搅拌升温。用HPLC监控反应，等反应完全后，减压脱溶除去溶剂后加水，降温至0℃～5℃，有固体析出，过滤洗涤得到N-乙酰基吲哚啉。

2 分析与讨论

2.1 催化剂种类对反应的影响

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、不同种类的铜催化剂1当量、过氧化二叔丁基（DTBP）438.6 g（3.eq）、N-甲基咪唑（NMI）246.3 g（3.eq）和甲苯加入到反应瓶中搅拌升温至110℃，反应结果如表1。

表1 催化剂种类对反应的影响

从表1可以看出,当催化剂为溴化亚铜时，N-乙酰基吲哚啉的收率最高，所以确定反应催化剂为溴化亚铜。

2.2 催化剂用量对反应的影响

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亚铜（不同当量）、过氧化二叔丁基（DTBP）438.6 g、N-甲基咪唑（NMI）246.3 g和甲苯加入到反应瓶中搅拌升温至110℃。反应结果如表2。

表2 催化剂用量对反应的影响

从表2可以看出,当反应的溴化亚铜当量比为0.5当量时催化剂效果较好，过多当量造成催化剂浪费，当量过小则反应效果不好，所以确定溴化亚铜当量比为0.5。

2.3 过氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量对反应的影响

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亚铜72 g、过氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和甲苯加入到反应瓶中搅拌升温至110℃。反应结果如表3。

表3 DTBP和NMI用量对反应的影响

从表3看出，过氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量都为1eq.时，效果较好；过多造成催化剂浪费，所以确定过氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量都为1eq.。

2.4 温度和溶剂对反应的影响

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亚铜72 g、过氧化二叔丁基（DTBP）146 g、N-甲基咪唑（NMI）82 g和不同的溶剂加入反应瓶中搅拌升温，不同温度的反应结果如表4。

表4 温度和溶剂对反应的影响

从表4看出，溶剂为甲苯和氯苯时，反应效果较好，最终确定反应条件：溶剂为甲苯，反应温度为110℃。

2.5 时间对反应的影响

将163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亚铜72 g、过氧化二叔丁基（DTBP）146 g、N-甲基咪唑（NMI）82 g和甲苯加入到反应瓶中搅拌升温至110℃，不同时间反应结果如表5。

表5 时间对反应的影响

从表5看出，反应时间为24 h时，N-乙酰基吲哚啉的产率最高，达到93%，再延长时间收率没有提高，所以确定反应时间为24 h。

3 结论

本文介绍了一种用2-乙基乙酰苯胺作为原料，溴化亚铜、过氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑作为催化剂反应生成N-乙酰基吲哚啉产品的方法。经过以上优化实验，确定溴化亚铜的当量为0.5 eq.，过氧化二叔丁基和N-甲基咪唑的当量为1.0 eq.，反应的溶剂确定为甲苯，反应的温度确定为110℃，反应时间为24 h，最终N-乙酰基吲哚啉的产率约为93%。