布瓦西坦中间体（R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成工艺

2021-12-02李耀锋李立斌靳晓坤温海珊

安徽化工 2021年6期

李耀锋，李立斌，靳晓坤，温海珊

（石家庄手性化学有限公司，河北石家庄050000）

布瓦西坦（Brivaracetam）是比利时优时比（UCB）有限公司研制的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月14日和2016年2月18日获得欧洲药品管理局（EMA）与美国食品药品管理局（FDA）的上市批准，主要用于16岁及以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗，商品名为Briviact。作为第三代抗癫痫药物，布瓦西坦是左乙拉西坦的结构衍生物，与上一代药物左乙拉西坦相比，布瓦西坦药有相似的化学结构和作用机制，是自2013年以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。布瓦西坦是一种高选择性、高亲和性的突出小泡蛋白2A配体，通过与其结合来影响突触功能，同时还可以作为一种高亲和性的钠通道抑制剂来提高抗癫痫活性。目前布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性已经展现出良好的应用和市场前景，有望成为继左乙拉西坦之后抗癫痫领域又一重磅药物。

1 实验部分

1.1 合成路线

（R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮（1）是新型抗癫痫药物布瓦西坦的一个关键中间体。目前文献报道的（R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线主要有以下几种：

（1）路线一：以丙基丙二酸二甲酯（2）为起始原料，经过与溴乙酸叔丁酯的取代、脱羧反应得到中间体（3），然后通过来自枯草芽孢杆菌的蛋白酶C催化拆分得到光学纯度的中间体（4），中间体（4）在经过还原、合环得到化合物（1）。本路线手性中心的建立采用了酶催化拆分法，可进行公斤级放大，但合成路线较长，物料利用率较低。

图1 （R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线一

（2）路线二：以（R）-环氧氯丙烷（6）为原料，在甲醇钠作用下与丙二酸二乙酯反应得到中间体（7），（7）与乙基溴化镁选择性开环得到化合物（8），然后在氯化锂作用下水解脱羧得到目标化合物（1）。该路线原料便宜易得，但每一步反应都需要柱层析分离纯化，不适合工业化生产。

图2 （R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线二

（3）路线三：以乙醛酸和正戊醛为原料，在吗啉的作用下合环得到中间体（11），然后经硼氢化钠脱去羟基得到4-正丙基-2-呋喃酮（12），再经钯/碳催化还原双键得到消旋体（13），消旋体（13）经过S-苯乙胺拆分得到目标化合物（1）。该路线原料廉价易得，后处理简单，但是拆分步骤收率较低，物料浪费严重。

图3 （R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线三

（4）路线四：本文在路线三的基础上进行了改进（图4），得到中间体（12）后，没有采用钯/碳还原碳碳双键，而是用不对称还原的方法，直接得到了目标化合物（1），省去了拆分过程，大大提高了反应收率，降低了综合成本。

图4 (R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线四

1.2 仪器与试剂

Avance 400M型核磁共振仪，BRUKER；YP-型电子天平，上海越平科学仪器有限公司；Agilent 7890B气相色谱，安捷伦公司。

吗啉，工业级，河南万象化工有限公司；戊醛，工业级，盐城市春竹香料有限公司；乙醛酸，工业级，沧州金狮化工有限公司；S-BINAP，工业级，郑州海阔光电材料有限公司；二异丙醚，硼氢化钠，氯化铜，叔丁醇钠，甲苯，聚甲基氢硅氧烷等，均为化学纯，麦克林。

1.3 合成方法

1.3.1 中间体5-羟基-4-正丙基-2-呋喃酮（11）的合成

5 L四口瓶中，依次加入正己烷1.5 L、吗啉510 mL（510 g，5.85 mol），降温至0℃，缓慢滴加乙醛酸780 g（含量50%，5.27 mol），滴加过程有放热，需水浴降温。滴加完毕后室温加入戊醛595 mL（482 g，5.59 mol），缓慢升温至45℃，搅拌反应20 h,降至室温，滴加浓盐酸800 mL后分液，水相用异丙醚萃取三次，合并异丙醚相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后，滤液真空旋干得中间体（11），纯度98%，重量735 g，收率92.4%。H NMR（CDCl,400 MHz）:δ 0.93～1.00（t,3H）,1.56～1.67（q,2H）,2.31～2.43（q,2H）,5.81（s,1 H）,6.02（s,1 H）.

1.3.2中间体4-正丙基-2-呋喃酮（12）的合成

2 L四口瓶中，依次加入中间体（11）（200 g，1.4 mol）、甲醇1.2 L，降温至5℃，分批次加入硼氢化钠（135 g，3.56 mol），加毕后升温至室温搅拌1 h。TLC检测，原料反应完毕后，减压旋去大部分溶剂后加水500 mL，用10%稀盐酸调pH=2，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体（12），纯度97%，重量154.5 g，收率87%。NMR（400 MHz,DMSO-

）:d 0.92（t,J=7.36 Hz,3H）,1.56（sextet,J=7.48 Hz,2H）,2.37（t,J=7.48 Hz,2H）,4.84（s,2H）,5.92（s,1H）.

1.3.3 （R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮（1）的合成

2 L四口瓶中,依次加入二水合氯化铜（4.8 g，44.66 mmol），S-BINAP（24.2 g，38.86 mmol），叔丁醇钠（14 g，145.68 mmol），正己烷300 mL，降温至-20℃，将聚甲基氢硅氧烷的正己烷溶液（500 mL，1.5 M/L）缓慢滴加到上述溶液中。滴加完毕后，保持-20℃继续搅拌2～3 h。将中间体12（100 g，0.79 mol）溶解到220 mL异丙醇、100 mL正己烷、500 mL甲苯的混合溶剂中，缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后，保持-20℃继续搅拌2～3 h，气相色谱检测原料反应完毕。加入乙酸乙酯500 mL，用10%盐酸水溶液洗涤后，饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩得粗品101 g，精馏的产品（R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮（1），化学纯度≥99%，光学纯度≥96%，重量92.7 g，收率91.3%。色谱条件：色谱柱Agilent J&W DB-624（30 m*0.450 mm*2.55 μm）；进样口温度240℃；检测器温度240℃；柱温200℃；保留时间4.41 min。H NMR（400 MHz,DMSO-

）:d 0.87（t,J=7.24 Hz,3H）,1.21～133（m,2H）,1.35～1.42（m,2H）,2.18（dd,J=8.44 & 24.16 Hz,1H）,2.45～2.62（m,2H）,3.87（dd,J=7.28 & 8.46 Hz,1H）,4.35（t,J=8.24 Hz,1H）.