伊伐布雷定早期应用对控制慢性心力衰竭急性失代偿患者静息心率有效性及安全性研究

刘 荣， 于海波， 那 堃， 焉晓蕾， 徐白鸽， 高 阳， 许国卿， 梁延春

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

急性心力衰竭是由多种病因引起的急性临床综合征[1]。急性心力衰竭预后较差，住院病死率约为3%，6个月的再住院率约为50%，5年病死率高达60%[2]。心力衰竭急性失代偿期的静息心率(resting heart rate，RHR)常表现为明显代偿性增快。有研究报道，RHR加快增加了心力衰竭患者的病死率及再住院率[3]，严格控制RHR可明显改善心力衰竭患者心功能及生活质量，并进一步改善预后[4]。但在临床实践工作中，对心率达标的重视度不够，达标率低，主要是因为心力衰竭患者的心率管理主要依赖β受体阻滞剂，而β受体阻滞剂在实际使用中可能由于患者本身心功能、心力衰竭症状、血压及β受体阻滞剂的一些不良反应和禁忌证而受到限制。伊伐布雷提供了一种安全有效的心率管理手段，使得临床中更能够实现心率达标。本研旨在探讨慢性心力衰竭急性失代偿期患者早期加用伊伐布雷定进行治疗后的RHR达标情况、心功能改善情况及安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2019年1月至2020年12月北部战区总医院收治的144例慢性心力衰竭急性失代偿期患者为研究对象。其中，缺血性心肌病65例，非缺血性心肌病79例。采用随机数字表法将患者分为观察组与常规组，每组各72例。纳入标准：年龄>18岁；窦性心律且RHR≥75次/min；纽约心脏病学会(New York Heart Associat，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%。排除标准：病态窦房结综合征；二度及以上房室传导阻滞；近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作；心源性休克；重度低血压(血压≤90/50 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；哮喘；甲状腺功能亢进；贫血；严重肾功能不全；重度肝功能不全；QT间期明显延长；孕妇及哺乳期女性；重症感染；药物过敏。本研究经医院伦理委员会批准。患者均知情同意。

1.2 研究方法 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]，对所有患者进行标准药物治疗，起始治疗均应用β受体阻滞剂控制RHR。RHR达标定义为RHR≤70 次/min。观察组治疗方案：入院后即给予伊伐布雷定5.0 mg，口服，每日2次，每日晨起测量患者血压、RHR，如晨起RHR>70次/min，在逐渐增加β受体阻滞剂剂量基础上，同时增加伊伐布雷定剂量至最大剂量7.5 mg，口服，每日2次；待晨起RHR≤70次/min后，继续逐渐增加β受体阻滞剂至靶剂量，同时逐渐减量伊伐布雷定至最小剂量或停用。常规组治疗方案：每日逐渐增加β受体阻滞剂剂量至靶剂量，如果达到最大耐受量或靶剂量后晨起RHR仍>70次/min，则开始加用伊伐布雷定药物5.0 mg，口服，每日2次，依据RHR情况调整剂量。所有患者在血压、心率监测下，调整药物剂量，最终调整目标为：(1)单独以β受体阻滞剂的最大耐受量或靶剂量维持RHR达标，必要时联合最小剂量的伊伐布雷定；(2)RHR未达标时应用β受体阻滞剂最大耐受量或靶剂量并且加用伊伐布雷定7.5 mg，每日2次，维持最小的RHR。

1.3 相关定义 (1)RHR检测方法及相关定义：晨起患者在安静环境下平卧休息10 min后，连续描记Ⅱ导联心电图10个心动周期，测量RR间期，以平均RR间期计算RHR。(2)β受体阻滞剂的最大可耐受剂量定义[5]：使RHR 降至55～60次/min的应用剂量或进一步加量后会引起低血压伴有低灌注症状的剂量。β受体阻滞剂的靶剂量定义为[5]：比索洛尔片10.0 mg/d，口服；酒石酸美托洛尔片150.0～200.0 mg/d，口服；琥珀酸美托洛尔缓释片190.0 mg/d，口服。

1.4 观察指标 结局指标包括患者的RHR达标(RHR≤70次/min)情况、心功能改善情况及安全性。记录两组RHR达标比例；自住院至RHR达标的治疗天数，即RHR达标时间。RHR达标或RHR虽未达标但已应用最大耐受量的β受体阻滞剂和最大剂量伊伐布雷定剂量时，再次评估患者的N末端B型脑钠肽(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、LVEF、NYHA心功能改善情况。治疗过程中监测药物不良反应、不良事件、病死率等安全性指标。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的年龄、性别、病因，以及治疗前的NYHA心功能分级、血压、RHR、NT-proBNP、LVEF等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗后各项指标改善情况比较 随着药物治疗时间的增加，各个时间点指标变量存在差异，且处理因素对于指标变量的作用会随时间的变化而变化。两组患者RHR下降幅度不同，观察组的RHR下降幅度显著高于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。观察组RHR达标时间明显短于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者的RHR达标比例、NT-proBNP、NYHA心功能分级情况及LVEF改善情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。常规组有5例患者需加用伊伐布雷定进行药物治疗，其中，2例患者应用最大剂量伊伐布雷定后RHR仍不达标。

图1 两组患者RHR变化对比

表2 两组患者治疗后各项指标改善情况比较

2.3 两组患者不良反应及事件发生情况 两组均无死亡患者，均未发生严重不良反应及事件，无心功能恶化，无因药物加量后出现不能耐受而撤药。伊伐布雷定加量期间，观察组有1例患者出现光幻视，在停用伊伐布雷定后症状消失。

3 讨论

急性心力衰竭时，患者的基础心率升高，这可能是由于急性心力衰竭的代偿机制，但过快的心率同时也会加重心力衰竭的发生。而心率增快作为心血管疾病的独立危险因素，贯穿于整个心力衰竭的发生发展，并成为心力衰竭治疗的重中之重[6]。故针对慢性心力衰竭急性失代偿期患者的治疗，应该致力于早期心率控制，减少相关不良心血管事件的发生，进而改善患者的生活质量及预后。

SHIFT研究显示，早期应用伊伐布雷定使RHR降至70次/min以下，可显著降低出院后3个月内21%的再住院风险，进一步证实了早期心率管理的获益及其重要性[7-9]。出院RHR控制在70次/min及以下，可作为降低易损期事件风险的重要策略。上述研究结果提示，心率控制策略宜尽早实施，以有效降低心力衰竭患者易损期和长期事件风险。但SHIFT中国亚组分析显示，仅13.4%的患者使用β受体阻滞剂治疗剂量达到或超过指南推荐目标剂量的50.0%，仅1.1%的患者使用剂量达到目标剂量[10]。影响β受体阻滞剂应用的常见因素包括低血压、疲乏、呼吸困难、头晕、心功能失代偿等，这也导致我国心力衰竭患者的心率控制情况不理想。

伊伐布雷定通过特异性和选择性抑制心脏起搏电流，降低窦房结4期动作电位的自发除极速度，从而降低其自律性，并减慢心率，进而达到治疗心力衰竭的目的[11]。同时，其降低心率的作用呈剂量依赖性，无负性肌力作用，对血压无影响，因此，不会引起相关呼吸道收缩或痉挛，且无反跳现象，对心力衰竭患者安全有效[12]，在一定程度上弥补了传统药物治疗的不足。2020年,《伊伐布雷定临床应用中国专家共识》提出，对于心力衰竭易损期的患者，联合加用伊伐布雷定，可解决不能过快上调β受体阻滞剂剂量的问题，进而可以使患者心率更快达到管理的目标，有助于其尽早进入代偿和稳定状态[13]。本研究结果显示，观察组联合应用伊伐布雷定后，患者的RHR可快速达到心率管理的目标值(70次/min)，且在治疗的第2、3天，观察组的平均RHR明显优于常规组，提醒临床医师应密切注意治疗前3 d患者的血压、心率变化，避免心率降幅太快患者出现不适症状。针对进入出院前准备阶段的急性心力衰竭患者，《伊伐布雷定临床应用中国专家共识》指出，开始应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂以及螺内酯，或对已使用的患者增加剂量，但心率快、不能过快加大β受体阻滞剂剂量问题同样存在，联用伊伐布雷定，不但有利于心率控制，而且可进一步改善心功能[13]。本研究结果显示，常规组中有3例患者在β受体阻滞剂达到最大耐受量或靶剂量后，RHR仍未达标，在加用伊伐布雷定后RHR达标，从而有效控制了患者的RHR，进一步改善其心功能。

Habal等[14]研究报道，患者出院时，将心率控制在61～70次/min时，患者的死亡风险最小。在本研究中，观察组在传统药物治疗的基础上尽早加用伊伐布雷定治疗后，出院时RHR可控制在61～70次/min的达标率为95.8%，其在治疗效果、达标率相当的前提下，较常规组明显缩短了RHR达标时间，使患者尽早进入代偿和稳定状态，且未发生明显药物不良反应及事件。在应用β受体阻滞剂基础上直接加用伊伐布雷定，不仅可以缩短患者的住院时间、改善生活质量，也可明显减少经济费用。故慢性心力衰竭急性失代偿期患者如出现心率过快，经过目标剂量或最大耐受量的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗后，尽早联合应用伊伐布雷定，可弥补β受体阻滞剂的不足，使RHR尽快达标。随着心率的稳定，继续递增β受体阻滞剂的同时并逐渐减少伊伐布雷定剂量，尽快将最佳RHR控制在70次/min以下，此治疗方法是安全有效的。

综上所述，慢性心力衰竭急性失代偿期患者在入院期间早期联合应用伊伐布雷定，可显著缩短RHR达标的治疗时间，且RHR降幅更明显，安全性好。