免疫功能正常者肺诺卡菌感染并支气管扩张1例

韩文雅 魏登军 刘群翔 余亚丽,2 王梅芳

肺诺卡菌感染多发生于免疫功能低下或免疫功能缺陷及肺部有结构性病变的患者，免疫功能正常者肺诺卡菌感染的病例报道甚少，且此类患者的临床表现缺乏特异性，易出现漏诊、误诊。现对2020年1月十堰市太和医院收治的一例免疫功能正常者肺诺卡菌感染并支气管扩张的患者临床资料进行分析，并结合近年来国内外报道的相关文献进行复习，提高医务人员对肺诺卡菌感染的认识，以减少误诊，避免延误诊疗，降低该病的死亡率。

临床资料

女性患者，49岁，因“反复咳嗽、咳痰半年。”于2020年1月2日入院，患者半年来反复出现咳嗽、咳痰，为少量黄痰，病初伴有低热，病程中无咯血、无盗汗，伴有乏力、全身不适，轻微胸闷，活动后明显，起病以来，精神欠佳，食欲、睡眠尚可，大、小便无异常。体力、体重无明显改变。否认“肝炎，结核，高血压、糖尿病、心脏病”病史，患者每年定期体检，胸部CT未见异常。入院查体：体温：36℃，脉搏：72次/分，呼吸：20次/分，血压：132/68 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，氧饱和度：97%(未吸氧)。神志清楚，正力体型，体检合作。全身皮肤黏膜无黄染、出血点，浅表淋巴结未触及肿大，口唇无紫绀。颈软，气管居中，甲状腺无肿大。双侧胸廓无畸形，双肺呼吸音清，无明显干湿性啰音。心界不大，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛无反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无压陷性水肿。双侧腱反射存在、对称，巴宾斯基征阴性，布氏征、克氏征阴性。患者于2019年6月13日(图1a)来我院门诊行肺部SCT提示“支气管扩张合并感染”，使用阿米卡星、阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗后，发热及乏力症状明显减轻，于2019年8月27日(图1b)复查肺部SCT提示肺部感染病灶较前有所吸收，后因尿常规出现隐血而改服用左氧氟沙星片、福多司坦片巩固治疗，但患者咳嗽、咳痰症状时有反复，病程中时有胸闷，分别于2019年9月16日(图2a)、2019年10月26日(图2b)复查肺部SCT示感染病灶未见进一步吸收，2020年1月2日(图3a)再次来我院门诊，查胸部CT示：双侧支气管扩张并散在感染性病变，大致同前，门诊遂以“支气管扩张合并感染”收住院治疗。入院后完善血常规、肝肾功能、尿液分析、电解质、凝血功能、BNP、结核抗体、大便常规、自身免疫抗体谱、肿瘤标志物均未见明显异常，血G试验和GM试验均为阴性，呼吸道病毒抗体：肺炎衣原体抗体IgM阳性，流感病毒IgM阳性；痰涂片见少量革兰阳性球菌及少量革兰阴性杆菌，痰培养未找到抗酸杆菌，偶见革兰阳性球菌，未见真菌孢子。心电图示：1)窦性心律； 2)正常心电图。支气管镜检查示：支气管炎症改变。灌洗液脱落细胞学：散在鳞状上皮细胞及少量慢性炎细胞。灌洗液GM试验：阴性。灌洗液涂片：少量革兰阴性杆菌。灌洗液培养：无细菌生长。

图1 使用阿米卡星前2019年6月13日(图1a)：双侧支气管扩张并散在感染性病变；联合使用阿莫西林克拉维酸钾和阿米卡星后2019年8月27日(图1b)：双侧支气管扩张并散在感染性病变较前吸收

图2 服用左氧氟沙星片及福多司坦巩固治疗期间随访，2019年9月16日(图2a)、 2019年10月26日(图2b)：双肺支气管扩张病灶较前无明显吸收

患者于院外长时间规律抗感染治疗，但支气管扩张伴感染病灶未见吸收，需考虑是否合并非典型病原菌感染，故送检支气管镜灌洗液病原学二代基因测序技术(NGS)检查。入院后予以头孢曲松他唑巴坦针、阿奇霉素胶囊口服行经验性抗感染治疗，2020年1月7日支气管镜灌洗液检查NGS示：盖尔森基兴诺卡菌检出序列数840。明确为诺卡菌感染后，2020年1月7日予以患者口服复方磺胺甲噁唑(0.48 g/片，1次2片，1天3次，总疗程6个月)，服药期间，分别于2020年3月31日,2020年6月30日(图3b)随访复查CT，患者肺部病灶较前吸收好转，临床症状完全缓解。

图3 复方磺胺甲噁唑治疗前2020年1月2日(图3a)，规律治疗6个月后2020年6月30日(图3b)，可见双肺感染病灶吸收良好

讨 论

诺卡菌是一种广泛存在于自然界中的需氧型革兰氏阳性细菌，常见的致病诺卡菌菌种，有星形诺卡菌、鼻疽诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌，我国最常见的诺卡菌致病菌种为星形诺卡菌和巴西诺卡菌[1-2]，但有文献报道，在我国宁夏地区诺卡菌感染的患者中，盖尔森基兴诺卡菌是最常见的[3]。诺卡菌可经呼吸道、消化道、皮肤外伤等方式进入人体，引起相应部位的病变，最常见的原发感染部位是肺部[3-4]，肺诺卡菌病约有85%是由星形诺卡菌引起[5]，在免疫功能严重低下的患者中，原发肺部感染可通过血行或淋巴扩散，导致播散性诺卡菌病。肺部播散可表现为菌血症、脓胸、脑脓肿、心包炎、滑膜炎和软组织感染，也可通过伤口引起局部脓肿[1, 6]。诺卡菌感染病例相对来说较少见，但近年来我国诺卡菌感染发病率有逐年增多趋势，常见于免疫功能低下者，如长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、器官移植受体、淋巴瘤[7]，但也可见于免疫功能正常者，有学者提出慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张是诺卡菌感染或定植于呼吸道的两大重要危险因素[8-9]，故在面对长期使用糖皮质激素治疗的慢性阻塞性肺疾病或有结构性肺疾病的患者时，应警惕合并诺卡菌感染。本例患者既往体健，体检胸部CT未见明显异常，此次就诊胸部CT示支气管扩张病变。T.Fujita等学者[10]认为免疫功能正常者的肺诺卡菌病可因诺卡菌粘附在支气管上皮，引起炎性细胞浸润并形成小叶中心性结节，或破坏支气管壁导致支气管扩张，该患者的支气管扩张表现是否为诺卡菌感染所致，值得思考。

肺诺卡菌感染的患者常表现为咳嗽、咳痰、发热、胸闷、胸痛、咯血等，其中以咳嗽、咳痰、发热多见，这些临床表现在免疫功能正常或免疫功能低下的患者身上均可出现，无明显特异性[10-11]，胸部CT检查可表现为磨玻璃影、结节、肺实变、空洞、胸腔积液、弥漫性斑片状影等。在患有肺诺卡菌病的免疫功能正常的患者中，胸部CT主要以磨玻璃影、肺实变、结节为主，而空洞较少见，常伴有支气管扩张、管壁增厚[12-13]。本例患者免疫功能正常，临床表现以咳嗽、咳痰为主，胸部CT示：双侧支气管扩张并散在感染性病变，与文献报道一致。该病临床表现及胸部CT表现多种多样，均无明显特异性，导致诊断的难度大大增加，该病易被误诊为结核、非结核分枝杆菌感染、细菌性肺炎、肺部真菌病、肺部恶性肿瘤等，治疗时机上的延误，会导致患者预后差、死亡风险增加[14]。

诺卡菌感染确诊依赖于从血液、痰液、灌洗液、胸腔积液、脑脊液及其他病理组织等分离出诺卡菌，培养诺卡菌的周期最快不超过24h,但大多数诺卡菌生长缓慢，通常需要培养2周左右[15]。因此，为降低该病的漏诊率，对于高度怀疑诺卡菌感染的人群，可考虑先进行弱抗酸染色并适当延长实验室培养时间，同时，尽早完善支气管镜检查及灌洗液NGS检测。本例患者是通过支气管肺泡灌洗液送检NGS，检测出致病菌为盖尔森基兴诺卡菌检出序列840确诊的，从采样到确诊共耗时3d，为患者早诊断、早治疗提供了强有力的证据。有文献报道诺卡菌感染患者中，有部分患者相应感染部位的标本涂片及培养均未找到病原菌，最终行NGS检测才得以确诊并得到及时治疗，降低了患者的死亡风险[16-17]。故相比传统的实验室培养分离诺卡菌属，NGS技术有更加准确、快速、全面的特点，对降低该疾病漏诊率及早期诊断具有重要意义。

诺卡菌感染的治疗一般首选磺胺类药，诺卡菌对氨基糖苷类、部分头孢菌素类、碳青霉烯类和喹诺酮类药物也敏感[18]。近年来磺胺类药耐药率逐渐升高，故主张参照药敏试验联合用药。利奈唑胺几乎对所有的诺卡菌敏感[19]，有潜力成为首选药物。本例患者最初使用阿米卡星抗感染治疗，病灶较前吸收，但停药后患者病情仍有反复，提示阿米卡星对抗诺卡菌感染治疗有效，但无法达到杀灭诺卡菌的作用。该患者最终经支气管肺泡灌洗液NGS检测明确为盖尔森基兴诺卡菌感染，予以复方磺胺甲噁唑口服每日3次，每次2片，总疗程为6个月，在此治疗过程中，动态复查患者胸部CT，可见肺部感染灶逐渐吸收好转，临床症状完全缓解。有学者指出对于大多数诺卡菌感染患者，6个月的疗程是足够的，但对于诺卡菌颅内感染及播散型诺卡菌感染的患者，应适当延长治疗时间[20]，故在治疗过程中按时随访，动态观察患者病情变化，对于把握疗程长短是必要的。

在临床诊疗过程中，肺诺卡菌感染少见，且大多发生于免疫功能低下的人群，但本例患者免疫功能正常，因此，对于免疫功能正常但常规抗感染效果不佳的患者也应警惕诺卡菌感染。该病临床表现及影像学表现无明显特异性，给临床诊断增加了难度，对于高度怀疑诺卡菌感染的患者，可适当延长实验室培养时间并尽早完善支气管镜检查及肺泡灌洗液送检NGS，可有效避免漏诊、误诊，提高诊断水平，降低死亡率，指导精准治疗。同时，对于已确诊的肺诺卡菌感染的患者，在治疗过程中应该定期随访观察患者感染吸收情况及临床表现好转情况，充分保证治疗足疗程，防止感染迁延不愈，形成播散性感染使患者病情加重而死亡。