A 型肉毒素在皮肤整形美容领域的临床应用进展

刘英琦，解扬子，任志鑫，马 兵，常 谨

（1.河北工程大学附属医院整形外科，河北 邯郸，056000；2.邯郸市中心医院骨外科，河北 邯郸，056000；3.邯郸市第二医院，河北 邯郸，056000）

肉毒杆菌毒素（BTX），简称肉毒素（Kreotoxin），是由肉毒杆菌在繁殖过程中所产生的一种细菌外毒素，也常被称为肉毒毒素或肉毒杆菌素，肉毒素可分为A-G型7个亚型，目前为止只有A型和B型毒素可以作为药物使用。在美容医容领域应用的肉毒素绝大部分是A型肉毒毒素。

A型肉毒毒素的基本生理学作用是通过抑制神经突触前膜释放乙酰胆碱来阻断神经肌肉接头间的神经冲动，使过度收缩的肌肉放松，而有效改善了面部动力性皱纹，削弱了与重力同方向的肌肉拉力达到提升等目的；除此之外，在抑制瘢痕增生，减少腺体分泌,抑制黑色素生成，提高抑制脂肪细胞的成活率方面也被证明具有很好的效果，目前，A型肉毒毒素在皮肤整形领域已经占有重要地位，其应用非常之广泛，现就近年来已获得肯定的治疗方法总结如下。

1 A 型肉毒毒素在减少面部动力性皱纹方面的应用

通常，当神经肌肉连接突触前膜收到神经冲动信号时，预先形成的包含乙酰胆碱囊泡会与突触前膜产生分离并与轴突末端的轴突膜相融合，释放内容物进入突触间隙，然后乙酰胆碱作用于肌肉使之收缩，所有胆碱能神经纤维都有肉毒毒素的受体，这是肉毒毒素发挥作用的基础，肉毒毒素可以阻断神经与肌肉间的神经冲动，使过度收缩的小肌肉放松，这一作用已通过肌电图得到肯定[1]。利用肉毒素的这一作用，1987年，Carruthers首次将A型肉毒毒素成功用于眉间纹（俗称川字纹）的治疗，并于1992年首次发文证实其安全可靠的疗效[2]，医学界很快将其应用于面部动力性皱纹的治疗，即通常所说的除皱。但是随着时间推移，轴突会与肌肉重新建立连接，最终，运动终板功能恢复，因此A型肉毒毒素的作用非永久。

目前，A型肉毒毒素在除皱方面应用非常广泛，并取得了很好的疗效[3]，如鱼尾纹：通过抑制眼轮匝肌收缩来减少肌肉对皮肤的牵拉从而减轻患者鱼尾纹；抬头纹：减弱额肌收缩力量来减少抬额动作造成的额部横行皱纹；鼻背纹：控制鼻背肌在做耸鼻动作时形成的横行皱纹；颈纹：减轻颈阔肌收缩时对颈部皮肤的牵拉[4]等。上睑及下睑等部位是传统A型肉毒毒素皮下注射的相对禁区,在此区域行联合非剥脱点阵激光的透皮给药法来治疗眶周细纹可有效避免因为注射造成的上睑下垂、假性眼袋、复视等并发症[5]。传统的注射方法一般针对性地对主要运动肌肉进行注射，但后期面部表情不自然，僵硬感的问题出现率较高，近年来推荐少量多点注射能有效改善这一现象。

2 A 型肉毒毒素在改善肌肉轮廓方面的应用

A型肉毒毒通过阻止神经肌肉连接释放膜结合的乙酰胆碱，导致神经无法支配肌肉运动，使肌肉因失去功能而萎缩减小，来达到雕塑轮廓线条的目的。在本研究中Park SY[6]等证明，在注射A型肉毒毒后，新西兰白兔咬肌的峰值电压和RMS活性立即降低，说明A型肉毒素能有效性减少咬肌活动。在临床上广泛用于咬肌肥大而导致的面部轮廓不够精巧的患者，Chun-Shin Chang[7]等应用三维计算机断层扫描技术测得局部注射A型肉毒毒素后咬肌体积确实明显缩小，且在连续注射三次之后依然能在较长时间内保持疗效。目前临床常用的注射方法为单侧三点注射法或单点注射法，研究发现2种方法治疗效果并无明显差别[8]。目前较公认的安全注射范围及深度,以不损伤腮腺，不出现咬肌反常性膨出（蛙腮）为标准,一般不宜过于靠近咬肌后缘[9];不能仅在深部注射，浅层咬肌也应少量注射[10]。Lee 等[11]通过CT扫描及三维重建也发现A型肉毒毒素多次注射后可以诱导下颌角骨量减少。此方法同样可以治疗小腿肌性肥大患者[12]，通过注射A型肉毒素使颈部周围斜方肌得到放松，可以使肩颈部连接线条不够美观的患者的到很好的纠正，但目前尚缺乏相关报道及临床病例统计分析。

3 A 型肉毒毒素在面部提升方面的应用

上面部的提升：上面部的衰老主要表现在额部、眼周的皱纹及外眼角和眉尾的下垂。安全精准地注射A型肉毒毒素可以减少额头皱纹，提升眉毛，减少眉间皱纹。这种综合治疗模式可以改善面部和眼周区域的美观，同时达到提升上面部的作用，并且可以避免单处治疗带来的与周围肌肉力量不协调造成的术后表情不自然、皮肤麻木等副作用[13]。

中下面部的提升：人类面部肌肉按作用力的方向可分为升肌和降肌两大类，共同维持面部五官的稳定。随着年龄的增长，面部升肌因长期对抗地心引力和降肌而变得越来越弱，降肌渐占优势，面部结构逐渐下垂，尽显衰老。作为降肌中的最主要成员，颈阔肌是一宽阔的薄片状肌肉，其纤维向上与颌面部肌肉：咬肌、降口角肌、降下唇肌、颏肌、笑肌和口轮匝肌相混合，颈阔肌运动牵拉相对应的皮肤，与中下面部下垂密切相关[14]。A型肉毒毒素可以放松颈阔肌，降低颈阔肌对中下面部皮肤的牵拉，而A型肉毒毒素注射的作用原理是放松面部降肌，使相应的升肌作用占优势，对抗重力及向下的拉力从而达到提升中下面部的效果[15]，在下颌缘周向颈部方向选择一般3-5排，间隔2-2.5cm的注射点，每点注射1-2U，下颌缘线会更加清晰，使面部看起来更加年轻，轮廓清晰[16]。

4 A 型肉毒毒素在治疗瘢痕方面的应用

A型肉毒毒素在瘢痕的治疗方面也获得了明确的肯定，其机制有以下几方面：①通过麻痹牵拉切口两侧皮肤的肌肉来减小切口张力，使瘢痕变窄；②抑制成纤维细胞增殖，减少胶原合成；③促进成纤维细胞凋亡；④抑制瘢痕内成纤维细胞α 平滑肌肌动蛋白和肌球蛋白Ⅱ的表达；⑤抑制神经末梢释放SP、降钙素基因相关肽；⑥抑制FB 表达结缔组织生长因子[17]。A型肉毒毒可以减少具有调节转换功能的上调转移生长因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)的mRNA的表达,并且降低促使纤维化的细胞因子活性，从而使促进纤维母细胞向真皮成纤维细胞转变的作用减弱[18]。A型肉毒毒素对已知个人及家族遗传性瘢痕疙瘩，或增生性瘢痕病史的患者具有预防和治疗的潜力，并且这种方式可以减轻病人痛苦，降低医疗费用。此外，A型肉毒毒素还能通过抑制瘢痕内的神经肽（主要是P物质）释放来治疗病理性瘢痕的痛、痒症状[19]。

5 A 型肉毒毒素在改善腺体分泌方面的应用

原发性多汗症是汗液分泌量超过自身体温调节及体内平衡所需而发生的过量出汗，常发生于手掌、足跖、腋窝等[20]。腋臭的形成是由于腋窝中的寄生菌将大汗腺分泌的汗液中的有机成分发酵分解产生的不饱和脂肪酸而发出的特殊臭味[21]，给患者生活交流带来非常严重的影响。治疗腋臭的目标就是将大汗腺彻底清除或抑制大汗腺的分泌，从而减少汗液分泌以治疗腋臭，当A型肉毒毒素注射至腺体周围，选择性作用于周围胆碱能神经末梢，而大汗腺（顶泌汗腺）及汗腺受胆碱能神经支配，阻断乙酰胆碱的释放就可以使汗腺分泌停止或减少，从而达到治疗腋臭的目的[22]。注射后2-4天自觉汗液分泌减少、腋下异味逐渐减轻，可维持6-9个月甚至更长[23]。注射时通常用细头划线笔将标记范围画成“十”字网格样，交叉点或每个方格中心点即为注射点，线与线之间的距离 1cm左右（腋窝中央距离为 1cm，外侧部位可适当拉长）。每个点2U，每侧腋窝总量 30～50U。澳大利亚学者Rosen Robert[24]等人对A型肉毒毒素治疗原发性腋窝多汗症进行了10年随访，获得非常高的患者满意度。

根据A型肉毒毒素可松解局部肌肉、改善局部血液循环、抑制皮脂腺体分泌油脂的作用，将其局部注射于头皮下以改善头皮的局部供氧及营养，并改善油腻的毛发生长环境，从而改善秃发。先后多名学者研究证实小剂量多点注射对雄激素性脱发[25]、顽固性秃发及普通型脱发[26]均有明显的改善。但具体机制还有待进一步明确。注射时切忌过深，注射时应稍有阻力。注射点的位置及密度依据脱发面积而设计，每个点注射量在2-2.5U，总量一般不超过100U。

6 A 型肉毒毒素在皮肤美容方面的应用

毛孔粗大的影响因素众多,面部毛孔粗大与年龄有密切关系。随着年龄的增长,皮肤不断老化,表皮变薄,胶原纤维减少,弹力纤维骨架排列紊乱塌陷。毛孔由于失去胶原纤维的支持和牵拉而变得松弛,表现为毛孔粗大[27]，此外，面部油脂分泌旺盛者毛孔较为粗大。有学者认为立毛肌（又名“竖毛肌”）是与毛囊有关的一种平滑肌，并证实将A型肉毒毒素极少量均匀注射在真皮层后（通常采用水光注射的方法），皮肤的立毛肌被麻痹，表层皮肤得到松弛，由此会产生缩小毛孔的治疗作用[28]。A型肉毒毒素具有抑制皮脂腺体分泌的作用，可改善轻度痤疮。A型肉毒毒素可以抑制表皮细胞合成黑色素，并具有防晒功效[29]。在临床治疗中发现面部行水光针治疗时加入少量A型肉毒毒素，可提亮肤色。

7 A 型肉毒毒可提高移植脂肪的成活率

Rong Baek[30]等人首次通过在小鼠背上注射脂肪细胞，并同时注射少量A型肉毒毒素，证实A型肉毒毒素可减少脂肪移植物的吸收，提高移植的脂肪细胞成活率。Tang Qi[31]等通过动物实验发现其机制为肉毒杆菌毒素A通过促进细胞增殖、脂肪生成和血管生成来提高移植的脂肪组织成活率。Mast BA[32]等再次证实了这一结论，A型肉毒毒素在脂肪移植的应用中可起到明确的辅助作用，在临床中可提高脂肪移植手术的一次成功率，减少手术次数，为患者减轻手术带来的痛苦及经济负担。

8 A 型肉毒毒素与其他药物的联合应用

联合糖皮质激素治疗增生性瘢痕可以使瘢痕体积缩小，瘢痕质地变软并减轻患者瘢痕处痛痒症状[33]。此外，联合外用硅酮敷料等外用抗瘢痕药物治疗增生性瘢痕也取得了较单用A型肉毒毒素更好的疗效；A型肉毒毒和填充物（如透明质酸、自体脂肪）联合局部注射时，肉毒毒素可以减少因肌肉活动使填充物被挤压后移位或外渗，塑造更好的外形；由于肌肉运动减少，填充物的吸收速度变慢，故术后维持时间更长[34]。对于静态较深皱纹可先注射肉毒毒素控制动力性皱纹继续发展，之后间隔2周左右再少量精准注射透明质酸或自体脂肪，填充静态皱纹的凹陷[35]，在起到填充作用的同时改善皮肤状态。

A型肉毒毒素的作用是多方面的，在皮肤整形领域中的应用是广泛的。单独使用、联合其他药物、联合手术或非手术治疗均有较好的疗效，且副作用小，得到了学者以及患者的一致认可，目前其治疗机制还有待进一步深入研究，31更合理更安全的注射方式及注射剂量还在进一步研究中，如何更好地避免A型肉毒毒素在组织内游走所带来的相关并发症，需要引起业内人士的广泛关注。