钆塞酸二钠增强MRI在定量肝功能评估的应用现状

王安荣 王强

作者单位：400016 重庆 1重庆医科大学研究生院，第一临床学院；2重庆市垫江县人民医院肝胆介入科；SE-141 86 Stockholm3Division of Medical Imaging and Technology,Department of Clinical Science,Intervention and Technology(CLINTEC),Karolinska Institutet,Sweden

肝功能评估是安全、有效实施外科手术的基础和保障，是肝胆外科的核心环节之一，也是实施精准肝胆外科手术的内涵要求［1-2］。由于肝胆外科疾病尤其是肝癌多伴有不同程度的肝实质损害（如慢性肝炎、肝纤维化/肝硬化等），肝功能会相应降低，且由于肝实质损害-修复进程不一致，肝功能常表现为节段性分布不均［3］，这为准确、全面肝功能评估提出了更高的要求。目前临床上常用的肝功能评估方法有生化检验、吲哚菁绿滞留率试验（ICG-R15）、Child-Pugh分级及终末期肝病模型（MELD）评分等，但这些方法主要反映肝脏的整体功能，并不能用于评估不同肝段功能。此外，目前的肝脏手术治疗决策主要依赖于CT的肝体积测量［4］，但这种方法仅能提供粗略的肝功能信息，并未充分考虑肝功能空间分布的不均匀性。

钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl-diethylene triaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA，商品名：Primovist®普美显）是一种新型的肝细胞特异性MRI对比剂，目前主要用于肝脏病灶的检出、鉴别诊断及肿瘤生物学行为预测等［5］。不同于其他非特异性细胞外对比剂，Gd-EOB-DTPA静脉注射后可被肝细胞特异性吸收。利用肝细胞以不同速度和程度吸收、排泄对比剂的特点，可用于定量评估肝功能状态，实现“一站式”获取解剖结构、肝体积和肝功能信息。目前越来越多的研究证实了Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝功能的有效性，并显示了一定优势。本文就Gd-EOBDTPA用于定量肝功能评估的分子基础、技术优势、常用评估方法和指标、总体评估效能及目前应用领域等方面作一综述。

1 Gd-EOB-DTPA用于定量肝功能评估的分子基础及特点

Gd-EOB-DTPA是在传统细胞外对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）的结构基础上增加了亲脂性基团乙氧苯甲基（ethoxybenzyl，EOB）螯合而成。亲脂性EOB提高了Gd-EOB-DTPA的蛋白结合率，增大了组织T1弛豫率，使肝脏成像信号增强［5］。EOB基团还使Gd-EOB-DTPA被肝细胞吸收入胞内，这本质上区别于其他非肝细胞特异性对比剂。静脉注射后，Gd-EOB-DTPA迅速到达肝组织，并经肝窦面的有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1和1B3载体转运至肝细胞内，然后经位于胆道面的多药耐药蛋白2（multidrug resistance protein，MRP2）载体排泄至胆道系统，期间无生物转化过程。Gd-EOB-DTPA转运效率与OATP1B1、OATP1B3和MRP2表达水平有关［6］。在慢性肝病、肝纤维化、肝硬化患者中，部分肝细胞受到损害，肝细胞功能相应下降，在分子层面表现为OATP1B1和OATP1B3表达水平下降，而MRP2过表达［5］，在MRI图像上则表现为肝实质信号强化程度下降或延迟强化，因此测量这些信号强度或其随时间的动态变化可以反映肝功能状态。

Gd-EOB-DTPA具有肝、肾双通道排泄的特点，静脉注射后，高达50%的对比剂经过肝胆系统排出体外，其余50%则由肾脏排泄；且一个途径出现问题时，另一个系统会相应地代偿［5-6］。Gd-EOB-DTPA具备非特异性细胞外对比剂的特点，有助于实现传统的MRI动态增强扫描，被肝细胞特异性吸收后会形成特有的肝胆期成像。Gd-EOB-DTPA注射后10～40 min会呈现肝实质强化［7］，临床上常采集对比剂注射后20 min的图像进行定量肝脏功能评估。同时，由于Gd-EOB-DTPA较高的弛豫率和清晰的成像特点，临床推荐剂量仅为传统造影剂Gd-DTPA的1/4，即0.025 mmol/L（0.1 mL/kg），因此对比剂所致的不良反应也较轻，临床安全性更高［5］。

2 Gd-EOB-DTPA增强MRI用于定量肝功能评估的常用方法与指标

2.1 基于肝实质信号增强的肝功能定量评估

2.1.1 信号强度（signal intensity，SI）测量 SI是最常用、最直接的定量肝功能评估方法。一般在平扫及Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期图像上的不同肝叶/肝段设定感兴趣区（regions of interest，ROIs）后读取SI值，取其均值后使用与平扫期SI值进行校正的相对增强程度代表肝脏功能。此外，还可与其他组织或器官进行校正（如脾、肌肉、主动脉等）。常用的指标有肝脏相对强化程度（relative liver enhancement，RLE）［8］、肝脏摄取指数（hepatic uptake index，HUI）［9］、肝脏-肌肉比率（liver-muscle ratio，LMR）［10］及肝-脾比率（liverspleen ratio，LSR）［10］等。

基于SI的肝功能评估指标简单、直观，不涉及复杂的数学模型和运算，SI从Gd-EOB-DTPA增强MRI常规序列上即可获取，因而应用最为广泛。但是，基于SI的指标是“相对”值，其大小受多种因素影响，如扫描设备、接收线圈、呼吸运动等［11］，不能用于研究间的比较。此外，SI指标基于对比剂注射后某个固定时间点（20 min），也不能反映对比剂的动态变化。SI强度与Gd-EOB-DTPA浓度也不存在线性关系［9］。

2.1.2 弛豫测量（Relaxometry） Gd-EOB-DTPA可使组织的T1弛豫时间及T2*弛豫时间缩短，使用T1 mapping成像图或T2*加权图像测量相应的T1和T2*值可反映肝脏的功能变化。此类指标包括T1弛豫时间、T2*弛豫时间［12］，△T1（increase of T1 relaxation rate）［13］及 rrT1（reduction rate of T1）［14］等。研究显示T1弛豫时间在肝硬化患者中显著大于正常对照组［14］。T1或T2*弛豫时间与肝组织中Gd-EOB-DTPA的浓度具有较好相关性［9］，因此弛豫测定可以更客观地反映组织的特性，使结果具有可重复性，也使研究间的比较成为可能。但是该方法需要额外的扫描序列和软件。

2.1.3 动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced，DCE-MRI）技术 DCE-MRI是较新的肝功能定量评估技术，在静脉注射对比剂后，动态采集感兴趣区域的MRI信号，然后根据对比剂的药代动力学模型计算相应的参数以描述对比剂的分布情况、血流灌注及肝实质微循环状态等，以此定量评估肝脏功能［15］。常用指标包括肝脏摄取分数（hepatic extraction fraction，HEF），平均通过时间（mean transit time，MTT）［16］等。DCE-MRI技术不仅考察了对比剂吸收随时间变化的特性，还考虑到了肝脏血流灌注情况。但是该方法需要专业的软件或程序，并涉及复杂的数学模型计算，一定程度上阻碍了其在临床上推广应用。此外，由于依据的药代动力学模型不一，计算方法各异，该方法的可重复性也受到质疑。

2.2 基于胆道内信号增强的肝功能定量评估

Gd-EOB-DTPA经肝细胞吸收后排入胆道，在正常人群中，对比剂注射20 min后，肝内外胆管均有良好显影［17］。肝功能受损时，Gd-EOB-DTPA在胆道中的信号强度会下降且显影延迟［18］。因此，根据胆道内信号强度及时间变化可以定量评估肝脏功能。常用的指标有胆道相对SI和显影时间［19］以及胆道与肌肉的相对SI［20］等。该法较简单、直观，可以从Gd-EOBDTPA增强MRI常规序列上获取，不需增加额外序列。但胆道内MRI信号强度不仅受肝功能影响，同时也受胆汁流量、胆道通畅情况等影响［5-6］。若患者伴发胆道炎症、胆道梗阻、胆道结石时，该法的应用会受到一定限制。目前仅有少量研究比较了SI和弛豫测量指标间肝功能评价的一致性问题［10-11，21］，研究结果均显示弛豫测量指标在定量肝功能评估上优于SI指标。尚未见SI、弛豫测量及DCE-MRI三类指标在同一条件下的比较研究，亦未见基于肝实质和基于胆道肝功能定量评估中这两类方法间的比较研究。

3 Gd-EOB-DTPA增强MRI用于定量肝功能评估的有效性

吲哚菁绿（ICG）排泄试验是临床上常用的肝脏储备功能评估方法，通常以15 min滞留率（ICG-R15）或血浆清除率（ICG-PDR）作为肝功能的量化指标，被视为术前肝脏储备功能定量评估的“金标准”，指导临床治疗决策［22-23］。研究显示，Gd-EOB-DTPA与ICG通过相似的载体蛋白转运系统进出肝胆系统［5-6］，提示二者在肝功能评估上具有较好相关性。事实上，现有的Gd-EOB-DTPA增强MRI肝功能评估研究多以ICG检查为参考标准衡量指标的有效性。既往多项研究也显示，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的肝功能指标与ICG-R15具有较高相关性，其相关性系数可达0.87［9，11，24］。Gd-EOB-DTPA 增强 MRI的肝功能指标与临床上常用的Child-Pugh评分及MELD评分也显示出了较好的相关性［16，24-25］。

4 Gd-EOB-DTPA增强MRI在肝纤维化/肝硬化诊断与分级中的应用

肝纤维化/肝硬化是一种由多种因素导致的慢性肝实质损伤-修复的进展性疾病，病理上以弥漫性纤维化和假小叶形成为特点，其结果往往是肝功能不同程度下降等。由于肝实质受损和修复的进程不一致，在大体上表现为肝脏功能在各肝叶/肝段分布的不均一性。因此，肝胆外科手术前，精确地量化评估全肝功能，尤其是各肝叶/肝段功能尤为必要。Gd-EOB-DTPA增强MRI不仅可以用于定量评估肝功能，也能反映肝纤维化/肝硬化程度［26］。一项纳入了20项研究的Meta分析综合比较了Gd-EOB-DTPA增强MRI对肝纤维化/肝硬化的诊断效能［27］，结果显示Gd-EOBDTPA 增强 MRI对≥F1、≥F2、≥F3及 F4分级（F0为无肝纤维化，F4为肝硬化）的ROC曲线下面积（AUC）分别为 0.92、0.87、0.89 和 0.91，显示了良好的分级效能［27］。由此可见，充分挖掘Gd-EOB-DTPA增强MRI上附加的这类信息，有利于制定个体化诊疗方案。

5 Gd-EOB-DTPA增强MRI在预测术后肝衰竭中的价值

术后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）目前仍是肝胆外科手术后较为凶险的并发症之一，是导致患者围手术期死亡的主要原因［23］，发生率为0～43.1%［28-29］。准确的术前肝脏储备功能评估并预测PHLF发生率可以有效地进行治疗方案规划，从而降低术后严重并发症的发生率及死亡率。与其他仅能提供全肝功能信息的常规方法相比，Gd-EOB-DTPA增强MRI可以实现对预留肝脏功能和体积两方面的评估，因此在预测PHLF中更准确，也更具优势。多项回顾性研究显示，Gd-EOB-DTPA增强MRI预测PHLF，敏感度达 75%～100%，特异度达 54%～93%［30-31］，准确度达0.81～0.88［32-33］。这些研究中，有学者比较了Gd-EOB-DTPA增强MRI与ICG检查在预测PHLF中的有效性，结果仅有少数研究显示ICG检查在PHLF组和非 PHLF 组间有显著差异［32，34-35］，而 Gd-EOB-DTPA增强MRI肝功能指标均显示了良好的区分度［31-32，35-38］。可见Gd-EOB-DTPA增强MRI在预测PHLF方面优于传统ICG检查。但总体而言，这些研究样本量有限、绝大多数为回顾性研究缺乏外部验证，且存在一定的报告偏倚，总体证据等级不高。此外，PHLF的发生是多种因素综合导致的结果［22］，在使用MRI肝功能指标进行预测时，还应充分考虑患者的自身因素、手术因素及肝实质因素等，以建立有效的预测模型。

6 Gd-EOB-DTPA增强MRI在评估预留肝脏功能中的作用

在大范围肝切除时，术前评估预留肝脏（future liver remnant，FLR）体积不足时，门静脉分支栓塞或结扎（portal vein embolization/ligation，PVE/PVL）是常用的促进FLR增长的手术策略，但是这种方法并不总有效，有时即使有效但所需时间也较长［39］。据文献报道，1/4～1/3接受PVE/PVL治疗的患者由于无效或肿瘤进展不能手术切除肿瘤［40］。近年来兴起的联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）或其衍生术式可在短时间内（6～9 d）快速促进FLR增长［41］，但快速增长的FLR是否伴随肝功能的相应增长，这一点存在较大争论［40］。总体上，Gd-EOB-DTPA增强MRI应用于以上情况时具有潜在优势：不仅可以动态测量FLR体积的变化，也可以用于评估肝功能的变化及预测FLR的增长潜力。GEISEL等［42］用RLE及HUI等指标动态监测PVE术后FLR的功能变化，结果相较PVE术前，RLE和HUI值在PVE术后14 d及28 d升高，并在手术后下降。SATO等［34］使用复合指标Rem RLE Index（FLR的RLE与其体积的乘积）评估PVE术后FLR功能的变化，发现与ICG清除率具有良好相关性（r=0.74）。另有学者提出利用肝脏脂肪分数（fat signal fraction，FSF）预测PVE术后FLR的增长，将FSF阈值设置为4.9%时，其预测FLR增长不良的特异度为82%［43］。

综上可见，利用Gd-EOB-DTPA增强MRI进行PVE/PVL或ALPPS术后FLR功能评估的临床意义，一方面是对于FLR体积小于安全切除标准、但实际肝功能良好的患者可以尽早手术，降低肿瘤进展、转移风险，并提高手术切除率；另一方面，对于肝体积达到安全标准，但实际肝功能较差的患者，则可以有效地避免术后肝衰竭发生。进行有效地PVE/PVL术后FLR增长潜力预测可以尽早采取干预措施，如实施“补救性”ALPPS等［44］。尽管如此，目前仅有少量使用Gd-EOB-DTPA增强MRI评估PVE/PVL术后FLR功能或预测其增长潜力的研究［43，45］，尚未见 Gd-EOB-DTPA 增强MRI应用于 ALPPS相关报道。

7 Gd-EOB-DTPA增强MRI用于肝功能评估的局限性及存在的问题

7.1 MRI检查方案规范化、标准化问题

规范化的MRI扫描能为临床工作和科学研究提供高质量的成像，MRI扫描标准化也是不同研究间可进行比较的基础。但总体来讲，目前文献报道所采用的MRI扫描序列不同、参数各异，为横向比较带来了困难。鉴于此，中华医学会放射学会已发布相关专家共识，以期规范Gd-EOB-DTPA增强MRI检查，提高疾病诊断水平［46］。

7.2 肝功能评估指标的统一化问题

目前各国学者基于不同的理论基础提出了不同的MRI肝功能评估方法，致使指标名目较多，这也为横向比较带来了困难。这些肝功能指标多样性的来源主要有校正组织不同（如基于SI的指标中，与脾脏、肌肉或主动脉等的校正）、测量范围不一（如在预测术后肝衰竭研究中，有的测量FLR的SI评估肝功能，也有的进行全肝测量）、纳入肝体积与否（如HUI同时将肝体积纳入考量进行肝功能评估，其余大多数MRI肝功能指标则未考虑肝体积）以及是否进行个体异质性校正（如将MRI肝功能指标与体表面积或体重进行校正［38，47］）等。因此，亟待大样本高质量研究综合比较这些指标的有效性和相关性。

7.3 临床实用性问题

目前大多数Gd-EOB-DTPA增强MRI定量肝功能评估的研究尚处于“理论”层面，如何将这些指标以简洁、易得的方式提供临床使用，进而为临床治疗决策提供参考是必须考虑的问题。在常规报告中附加肝功能量化指标或开发相应的软件是可行的办法，有待进一步研究探索。

7.4 卫生经济学问题

与传统影像学检查如超声、CT等相比，Gd-EOBDTPA增强MRI检查费用较昂贵，这在一定程度上限制了其在临床上广泛应用。但有研究显示，由于优化治疗决策及降低治疗方案中途变更，开始即进行Gd-EOB-DTPA增强MRI检查的患者较其他对比剂MRI检查患者的医疗费用反而更少［48］。我国的医疗卫生资源相对匮乏，医疗负担较为沉重，因此亟待相关的卫生经济学研究综合评估Gd-EOB-DTPA增强MRI检查的成本效益比，为医疗卫生管理部门制定政策提供参考。

8 小结

Gd-EOB-DTPA增强MRI检查诊断肝脏肿瘤具有组织分辨率高、无创、无辐射及耐受良好等优点，并在局部肝功能定量评估、肝纤维化/肝硬化诊断及分级、预留肝脏功能评估和增长潜力预测、术后肝衰竭预测等方面显示了良好的临床应用潜力和价值。目前尽管其方法体系尚未完全建立，但随着人工智能领域的迅速发展，已有使用影像组学、深度学习模型进行Gd-EOB-DTPA增强MRI定量肝功能评估的相关报道［32，49-50］，相信 Gd-EOB-DTPA 增强 MRI会在定量肝功能评估中发挥更大的作用。精确的肝功能评估不仅影响肝癌治疗方案选择、手术范围大小，还关乎手术的顺利实施及术后的平稳恢复。未来利用这些技术和方法，将可以充分获得Gd-EOB-DTPA增强MRI影像上蕴含的多方面信息，精准诊断肝脏肿瘤，全面评估患者肝功能状态，进而制定个体化的治疗方案，精准手术切除，从而降低术后并发症发生率和死亡率。