A型肉毒毒素治疗带状疱疹后神经痛1例

魏海明，刘金梅

(1.河西学院附属张掖人民医院药剂科，张掖 734000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉 430022；3.湖北省重大疾病精准用药医学研究中心，武汉 430022)

1 临床资料

患者，男，77岁，无药物、食物过敏史。因右胸背部疱疹疼痛1个月余，于2019年3月27日就诊于华中科技大学同济医学院附属协和医院疼痛科。患者入院前2个月余无明显诱因出现右胸背部疼痛，为针刺样疼痛，2 d后出现右胸背部红色簇集样疱疹，疱疹中心有散在透明水泡，至当地诊所就诊，给予头孢菌素类药物静脉滴注，疱疹消退，但疼痛逐渐加重，为持续性针刺样疼痛伴麻木，并间断放电样疼痛，衣物触碰时疼痛加重，夜间可痛醒。既往左足痛风2年，冠心病30余年，未服药，无手术、外伤史，近期未服用药物。

2019年3月27日入院体检：体温36.5 ℃，心率75次·min-1，呼吸18次·min-1，血压140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右胸背部(以T3神经分布区为中心分布)痛觉过敏，触衣物疼痛加重，视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)为8，右胸背部可见条带样皮肤色素减退。辅助检查：血、尿常规，肝肾功能，血脂，心电图等正常。诊断：带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)。

2 治疗方法与结果

患者出现PHN 1个月余，入院后第2天口服普瑞巴林150 mg，bid；曲马多缓释片10 mg，q12h；甲钴胺片500 μg，tid；外用利多卡因乳膏，tid。2019年3月29日，患者诉疼痛仍较剧烈，睡眠差；体检可见右胸壁Th 2～4水平色素减退，局部皮肤接触诱发痛，VAS评分7；于当日行超声引导下胸椎旁神经阻滞，于右侧T2～4每个节段注入0.25%罗哌卡因+甲钴胺130 μg+地塞米松1.3 mg+0.9%氯化钠注射液共5 mL，将口服药物曲马多缓释片更换为盐酸羟考酮缓释片10 mg，q12h。第4天患者诉疼痛仍较剧烈，VAS评分6～7。于2019年3月31日—4月3日行皮内注射0.2%利多卡因，患者疼痛略减轻，仍有爆发痛，VAS评分6。2019年4月4日行右侧T4肋间注入0.3%利多卡因，患者右侧胸背部疼痛明显减轻，VAS评分4～6；将口服药物盐酸羟考酮缓释片更换为氨酚羟考酮片1片，tid。2019年4月8日行右侧T2～T3胸背部皮内注射0.1%利多卡因，患者仍诉疼痛较剧烈，口服药物普瑞巴林更换为加巴喷丁0.5 g，tid，加用阿米替林12.5 mg，qn，镇痛效果不明显，睡眠差，VAS评分5～6。在此期间口服治疗药物加巴喷丁0.5 g，tid；阿米替林12.5 mg，qn；氨酚羟考酮片1 片，tid；甲钴胺片500 μg，tid；外用利多卡因乳膏，tid，共7 d。于入院后第14天行右侧T2～T3胸背部沿疼痛区域多点使用 A型肉毒毒素(Allergan Pharmaceuticals Lrela，批号：C5270C3)0.1 mL皮内注射，直至出现皮丘直径约0.5 cm，间隔0.5 cm注射1次，注射点位覆盖所有疼痛区域，总剂量不超过100 U，当天患者诉疼痛明显减轻，VAS评分3，夜间睡眠明显改善，疼痛稳定，临床效果显著，至2019年4月11日出院。出院后随访5个月(每个月1次)，患者疼痛控制稳定，VAS评分2，未再出现病情反复。

3 讨论

PHN是目前临床比较常见、比较典型的神经病理性疼痛，也是顽固性疼痛之一。PHN的诊断需要根据公认的PHN体征和已知的危险因素，包括高龄、严重的前驱性疼痛、严重的皮疹和三叉神经分布区或臂丛神经区的疱疹进行诊断[1-5]。结合2010年欧洲神经病学会联盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)、2004 年美国神经病学会(American Academy of Neurology，AAN)对PHN 药物治疗的推荐、2015年国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain，IASP)神经病理性疼痛特别兴趣小组对神经病理性疼痛药物治疗的推荐以及不同药物的临床证据，临床治疗PHN方法主要有：药物治疗、神经阻滞、神经毁损、臭氧治疗、脉冲射频等[6-8]。PHN的一线疗法包括三环类抗抑郁药、加巴喷丁和普瑞巴林以及5%利多卡因贴剂；二线疗法包括强和弱阿片类药物和局部辣椒素乳膏或8%利多卡因贴剂[9]。目前临床也使用介入微创疗法治疗PHN，但仍有部分患者疗效欠佳或无效。合理运用多模式镇痛治疗早期带状疱疹，能在病情初期有效缓解PHN，并且能有效预防PHN的发生[10]。老年人是其高发群体，因其病理生理的复杂性，目前尚无长期治愈的方法，因此，现阶段PHN的主要治疗目标是缓解患者疼痛，改善睡眠，调节情绪，提高患者生活质量。近年来，肉毒毒素在治疗疼痛方面逐渐引起关注，但尚无肉毒毒素注射剂用于治疗神经性疼痛的适当给药方式或剂量的指南。

肉毒杆菌毒素(botulinum toxin，BoNT)是由称为肉毒梭菌(clostridium botulinum)的厌氧细菌产生的蛋白质组，有约40个亚型。A型肉毒杆菌毒素(BoNT-A)和B型(BoNT-B)是最常见的种类。BoNT通过内吞进入神经肌肉接头的突触前膜并通过切割乙酰胆碱胞吐作用必不可少的蛋白质来抑制胆碱能神经末梢的Ach胞吐作用[11]，BoNT-A可以通过此过程来抑制神经源性炎症。在疼痛治疗中，通常将BoNT-A皮下注射到疼痛区域内的多个部位，并且批准将肌内注射应用到头部和颈部以进行偏头痛治疗。与皮下注射或肌内注射相比，皮内注射BoNT-A可以减少不必要的扩散进入附近肌肉的可能性[12]。目前的研究中，BoNT-A的注射剂量有所不同。大多数患者皮下、皮内或肌内注射剂量为每次100～200 U。对于PHN和三叉神经痛的患者，使用皮下注射或皮内注射BoNT-A，其主要作用是阻断周围神经末梢。对于其他类型的慢性神经性疼痛，进行肌内注射可以缓解肌肉痉挛[13-14]。

中老年人机体抵抗力低下且神经修复功能差，机体中抗水痘-带状疱疹病毒特异性抗体的滴度小，故当病毒侵犯脊髓神经后跟的神经节，对神经造成可逆性炎性脱髓鞘改变时，患者不能较快或完全再生修复神经组织，年龄越大，基础疾病越多，发生率就越高。本例患者于当地诊所所用的头孢菌素类药物，属于广谱类抗生素，用于细菌性感染，而PHN主要是由于水痘-带状疱疹病毒感染后引起外周及中枢神经系统的病理改变，故用药后效果不佳，其首选治疗药物应以抗病毒药物为主，在发疹后24～72 h内开始使用，可缩短病程，加速皮疹愈合，降低PHN的发生率[15]。PHN的病理改变为感觉神经节的有髓神经节的有髓纤维消失和纤维化，而急性期疼痛越严重，疱疹面积越大，神经细胞的浸润、水肿、变性等炎症过程发展越快，损伤也大。由于PHN是一个复杂的疾病状态，单一方法治疗效果往往不佳。本例患者入院后口服普瑞巴林、曲马多缓释片，外用利多卡因乳膏，行超声引导下胸椎旁神经阻滞，行右侧T4肋间注入0.3%利多卡因，口服药物盐酸羟考酮缓释片及氨酚羟考酮片，疼痛仍未缓解。结合患者年龄、既往史以及用药史，患者口服药物治疗及联合皮内药物注射治疗后症状缓解不明显，在使用 A型肉毒毒素皮内多点注射后，患者疼痛较前明显改善，且出院后5个月(每个月1次)随访疼痛控制稳定，VAS评分2，未再出现病情反复，提示A型肉毒毒素或可用于顽固性PHN。但本例观察时间较短，且只有1例，以后尚需对此方法的有效性、安全性进行中长期的多中心、大样本研究。