胺碘酮致血小板减少1例

陈玲，韩勇，吕永宁，张玉，刘易慧

(1.广州市花都区人民医院药学部，广州 510800；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉 430022)

1 病例介绍

患者，男，55岁，2018年6月16日因“间断心慌、气促12年，加重1个月余”入住华中科技大学同济医学院附属协和医院，外院心电图示心房颤动(房颤)伴快速心室率，冠状动脉造影示冠状动脉粥样硬化，入院后初步诊断“阵发性房颤，冠状动脉粥样硬化”，血红蛋白157 g·L-1，血小板149×109·L-1，食道超声检查提示：左房及左心耳未见血栓，于2018年6月21日行房颤射频消融术，手术成功，并于2018年6月23日出院，出院后继续服用胺碘酮片0.2 g，bid(1周后改为qd)；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，qd；达比加群酯胶囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn。2018年7月20日，患者因再发心慌不适入华中科技大学同济医学院附属协和医院，心电图检查提示心房扑动，给予地尔硫粉针50 mg泵入治疗，继续胺碘酮片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号：7A055)0.2 g，bid；琥珀酸美托洛尔缓释片95 mg，qd；达比加群酯胶囊110 mg，bid；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn，口服治疗。2018年7月20日下午血红蛋白137 g·L-1，血小板82×109·L-1，无出血不良反应，未特殊处理。2018年7月24日血红蛋白126 g·L-1，血小板74×109·L-1，临床药师结合患者病史、既往检查结果及用药史，血小板减少可能与药物相关，建议停用可疑药物胺碘酮片，另考虑出血风险停用抗凝药物达比加群酯；2018年7月25日患者病情好转出院，出院带药琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn；地尔硫缓释胶囊90 mg，qd。2周后患者门诊复查血小板84×109·L-1，未调整治疗方案；第4周复查血小板90×109·L-1，加用达比加群酯胶囊110 mg，qd，余治疗继续。第6周复查血小板96×109·L-1，期间未诉有出血不良反应，继续目前方案；2018年9月18日再次复查血小板106×109·L-1，血小板恢复正常，调整达比加群酯胶囊110 mg，bid，其余治疗继续。

2 讨论

2.1血小板减少原因分析患者房颤射频消融术1个月后出现血小板减少，无血小板减少病史，第1次住院查血小板149×109·L-1，因此结合患者病史及检验结果排除疾病因素，考虑是服用药物引起的血小板减少。患者服用的药物包括胺碘酮片、琥珀酸美托洛尔缓释片、达比加群酯胶囊、瑞舒伐他汀钙片，其中美托洛尔缓释片、达比加群酯说明书提示有血小板减少不良反应，但笔者未见文献报道，仅瑞舒伐他汀钙片有报道引起血小板减少[1]，但患者继续服用以上药物后未引起血小板减少加重，而国内外有个案报道胺碘酮会引起血小板减少[2-4]，且患者在停用胺碘酮1个月后血小板恢复正常，因此排除疾病及其他药物影响，根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的药品不良反应因果关系判断标准，该患者血小板很可能与胺碘酮有关。

2.2胺碘酮致血小板减少特点、机制、治疗策略国内外关于胺碘酮引起血小板减少的研究极少，仅个案报道[2-4]胺碘酮致血小板减少，大多发生在服药后3～15 d，停药后2～4周恢复正常，其可能与胺碘酮脂溶性强，代谢缓慢，半衰期长有关(可持续20～100 d)。目前关于胺碘酮引起血小板减少的发生机制尚不明确，可能与药物性抗体介导的血小板免疫性破坏有关[5]。

血小板减少是胺碘酮罕见的不良反应，根据个案报道一般停药后2～4周血小板可恢复正常，或服用糖皮质激素治疗好转，尚无指南或专家共识推荐标准治疗方案；若患者合并出血不良反应或血小板≤10×109·L-1，可参照《2016版成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》[6]，给予大剂量糖皮质激素治疗并输注血小板或联用促血小板生成药物。本例患者服用胺碘酮1个月后出现血小板低至74×109·L-1，根据美国常见不良反应事件评价标准血小板减少为Grade 2级，未发生出血不良反应，予停药后观察，1个月后血小板恢复接近正常。

2.3房颤合并血小板减少抗凝治疗房颤最主要的并发症是血栓栓塞，而危害最大且最常见的是脑卒中，抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的不可或缺的重要治疗手段[7-8]。目前尚无指南推荐房颤合并血小板减少的抗凝治疗方案，且抗凝药物的临床试验也未纳入血小板减少人群，仅少部分国外文献对此进行了研究。JANION-SADOWSKA 等[9]采用前瞻性研究方法，统计分析67例房颤合并血小板减少[(50～100)×109·L-1]与65例房颤且血小板正常患者抗凝治疗后的出血风险，结果发现房颤合并中度血小板减少采用小剂量的抗凝治疗(达比加群酯110 mg，bid，利伐沙班15 mg，qd)是安全、有效的。同样，KIVINEMI等[10]认为房颤合并血小板减少的患者服用华法林的出血风险与血小板正常的患者差异无统计学意义，而LAI等[11]回顾分析了137例房颤合并中度血小板减少(血小板平均为87×109·L-1)与939例血小板正常的服用华法林患者，发现血小板减少组有更高的轻度出血风险(5.55比1.84，P=0.000 7)，大出血风险差异无统计学意义(2.31比1.18，P>0.05)。

本例患者诊断为阵发性房颤，已行房颤射频消融术治疗，根据《心房颤动：目前的认识和治疗建议(2018)》推荐消融后应口服抗凝药至少2个月。患者在抗凝治疗1个月后合并血小板减少(低至74×109·L-1)，临床药师考虑血小板减少由药物引起，结合文献研究及患者血栓形成与出血风险，建议停用可疑药物胺碘酮，待血小板恢复接近正常给予小剂量抗凝药物，复查血小板稳定后给予常规剂量。通过调整抗凝方案，患者未发生血栓及出血不良反应。

3 结束语

血小板减少属于胺碘酮罕见的不良反应，大多发生在使用胺碘酮3～15 d，停药后2～4周才恢复正常，服用后2～4周内需进行血常规监测，尤其是房颤合并应用抗凝药物的患者，预防因血小板减少而加重出血风险。目前尚无指南推荐房颤合并血小板减少的抗凝治疗方案，且文献研究纳入样本量少、研究对象血小板减少程度存在差异，仍需更多的研究为临床提供依据。