cN0甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移风险分析及对手术的指导意义

王子康，邓福生，齐 灿，张 恒，任 云，吴德林，高 健

甲状腺癌的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势，最常见的类型是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)。其中病灶最大直径≤10 mm的PTC被定义为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。目前超过一半的PTC病人为 PTMC。由于PTMC生长缓慢，恶性程度较低，预后较好，有指南推荐对于无腺体外侵袭且淋巴结术前评估为阴性(clinically negative lymph node，cN0)的PTMC病人，可以仅行单侧甲状腺叶+峡部切除术或甲状腺全切除术，无需进行颈部淋巴结清扫[1]。但研究[2]发现，PTMC早期便会发生颈部淋巴结转移，有相关研究表明初诊为PTMC的病人中央区淋巴结转移发生率在30%左右。且几乎均集中在中央区淋巴结，而更为重要的是淋巴结转移是甲状腺癌病人复发的重要危险因素。同时临床依赖的术前超声检查对中央区淋巴结转移与否的诊断具有一定的主观性和漏诊概率，更甚者可能一半以上的淋巴结转移PTMC病人术前存在漏诊[2-3]。因此，关于cN0的PTMC是否需要预防性行颈中央区淋巴结清扫术，一直存在临床争议。有专家认为cN0的PTMC预后较好，诊疗应遵照指南无需行淋巴结清扫，且清扫淋巴结会增加喉返神经损伤和甲状旁腺功能减低等并发症的风险[4]。但另一部分学者认为如果忽略潜在转移的中央区淋巴结，会增加复发风险，进而增加二次手术难度及并发症的发生率[5-6]。故如何术前更加精确地识别那些存在淋巴结转移的病人就显得尤为重要，本研究通过回顾性收集本临床中心术前评估为cN0的PTMC 病人临床资料，分析中央区淋巴结转移的高危因素，为cN0 PTMC病人的手术范围提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2019-2020年我院甲乳外科收治的200例PTMC病人的临床资料。入组标准:(1)术前影像学检查提示为颈部淋巴结阴性；(2)首次就诊，且由同一诊疗组收治；(3)所有病人术前均接受甲状腺细针穿刺及BRAF基因检测，最终由术后病理证实PTMC；(4)单侧甲状腺癌行患侧甲状腺腺叶切除+峡部切除+患侧中央区淋巴结清扫术，双侧癌行甲状腺全切除术+双侧中央区淋巴结清扫术。若原发癌灶位于峡部，行双侧甲状腺切除+双侧中央区淋巴结清扫；(5)具有完整的病历资料及病理报告。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)颈部手术病史；(3)甲状腺癌疾病家族史；(4)颈部放射线接触史；(5)术前超声有提示中央区或侧颈淋巴结转移；(6)同时伴有其他恶性肿瘤者；(7)病历资料及病理报告不全者。

1.2 观察指标 收集并分析入组病人以下临床资料：性别、年龄、术前促甲状腺激素、BRAF基因、肿瘤直径、单/多灶、单/双侧、是否合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎、是否侵犯包膜、是否腺体外侵犯、术后淋巴结病理。对于多发病灶或双侧癌，取最大肿瘤直径作为该病人的肿瘤直径。以中央区淋巴结是否转移将病人分为淋巴结阴性组和淋巴结阳性组。

1.3 统计学方法 采用t检验、χ2检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 PTMC中央区淋巴结转移的单因素分析 年龄、肿瘤直径、多灶、侵犯包膜、腺体外侵犯、BRAF基因突变与PTMC病人发生中央区淋巴结转移具有相关性(P<0.05～P<0.01)；而病人性别、肿瘤单/双侧、是否合并桥本氏甲状腺炎、术前TSH与病人是否发生中央区淋巴结转移无明显相关性(P>0.05)(见表1)。

表1 PTMC中央区淋巴结转移的单因素分析[ n；百分率(%)]

2.2 PTMC中央区淋巴结转移风险的多因素分析 将单因素分析结果中有统计学意义的临床特征纳入logistic回归分析，以中央区淋巴结是否转移作为因变量(是=1，否=0)，以单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，分类变量中多灶、侵犯包膜、腺体外侵犯、BRAF突变阳性赋值为1；单灶、未侵犯包膜、无腺体外侵犯、BRAF突变阴性赋值为0。连续变量中年龄原值、肿瘤直径录入。多因素logistic回归分析结果显示，年龄、肿瘤直径、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突变阳性是中央区淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 PTMC中央区淋巴结转移风险的多因素logistic 回归分析

3 讨论

随着超声及体检的普及，PTMC的发病率逐年增加，而目前PTMC 的治疗仍以手术为主，根据历年PTMC诊断与治疗专家共识指南，均推荐对于术前检查提示已存在淋巴结转移的 PTMC 病人，术中必须行相应颈淋巴结的清扫，但对于cN0的 PTMC 病人，是否预防性中央区淋巴结清扫临床上仍存在争议[7-8]，部分专家认为淋巴结清扫对cN0病人的总体生存无明显获益，反因过度治疗，增加术后并发症发生的概率，同时也有学者认为中央区淋巴结转移是肿瘤局部复发的重要危险因素，如不能彻底清除会增加二次手术的概率及难度[13]。有学者[9-10]认为PTMC在早期即可发生中央区淋巴结的转移。国内外研究[11-12]表明PTMC首诊发生颈部中央区淋巴结转移率高达24.1%～48.6%，且有相当一部分术前超声评估阴性的病人在术后病理中证实存在中央区淋巴结的转移[14]，以本临床中心为例，cN0的PTMC病人发生中央区淋巴结转移的比例为31.5%，证明在包括本研究中心在内，术前对PTMC病人的临床评估仍存在不足，对于中央区淋巴结转移的漏诊率较高，而发生术前漏诊的原因在于部分转移的淋巴结在影像学上并不典型、且超声的评估受主客观因素影响较多，对cN0的PTMC的诊断并不十分准确，但如果首诊不能清除这些转移的淋巴结，毋庸置疑会成为后期复发甚至转移的根源，而如果全部行中央区淋巴结的清扫，又可能会增加总体病人并发症的概率，故目前临床研究的重点就在于如何更加精确地识别那些术前存在淋巴结转移的病人，特别是术前超声评估阴性的病人中哪些又是中央区淋巴结转移的高危人群，以此能够更加精确地进行中央区淋巴结的清扫术，既能保证那些淋巴结转移的病人进行了淋巴结的清扫，又可使那些无淋巴结转移的病人豁免淋巴结清扫，从而降低术后甲状旁腺功能低下发生的概率。因此，本研究针对本地区cN0的PTMC病人发生中央区淋巴结转移的临床特征进行分析，旨在为cN0的PTMC病人的手术范围提供参考，最大限度的平衡临床获益与术后并发症的发生。

本研究单因素分析结果显示，年龄、肿瘤直径、多灶、侵犯包膜、腺体外侵犯、BRAF基因突变与PTMC病人发生中央区淋巴结转移有相关性。而在进一步多因素分析结果显示，病人年龄、肿瘤直径、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突变阳性是中央区淋巴结转移的独立危险因素。同时淋巴结阳性组病人较淋巴结阴性组病人年轻，这与国内外其他类似研究结果一致，即PTMC病人越年轻，越易进展，中央区淋巴结转移风险越大[10,15]。目前大部分研究是根据第八版 AJCC 分期将年龄按 55 岁为界限分为2组分类变量，进行分类统计得出此结论[16]。本研究则直接录入病人真实年龄数据，淋巴结转移的病人年龄为(42.94±11.68)岁，淋巴结未转移的病人年龄为(47.36±11.56)岁。故本临床中心建议，对年轻病人行预防性中央区淋巴结清扫较为安全。

在目前关于PTMC淋巴结转移的相关研究报道中，肿瘤大小一直被多数专家纳入淋巴结转移独立危险中。各个研究结果报道的直径预测点并不统一，以直径5 mm为预测临界点的研究较多[10，15-16]，即肿瘤直径>5 mm的病人，发生淋巴结转移的风险较大。本研究结果显示，肿瘤直径是病人淋巴结转移的独立危险因素，淋巴结阳性组病人肿瘤直径明显大于淋巴结阳性组病人。SHENG等[16]对PTMC病人的临床研究中发现，肿瘤直径≥5 mm时中央区淋巴结移风险明显增加，此结果与本研究一致。程鸣鸣等[17]研究结果认为肿瘤直径>7.5 mm，发生 CLNM 的风险明显增加，与本结果稍有出入，这可能是不同地区不同临床中心，病人临床特征有所差异。但以上研究均显示，肿瘤直径与淋巴结转移风险呈正相关。

研究[18-19]发现多发病灶的PTMC病人更易发生中央区淋巴结转移。本临床中心研究，多灶的PTMC病人中央区淋巴结转移风险较高，转移率为46.1%，与单发病灶组差异有统计学意义，这与徐余兴等[10]研究结果一致。因此，临床手术中，术前证实为多灶肿瘤，则应更为积极地行预防性中央区淋巴结清扫。

侵犯包膜的肿瘤往往具有较强的侵袭力，更易直接侵犯包膜周围组织及淋巴网，发生淋巴结转移甚至远处转移。本研究结果证明肿瘤侵犯包膜是中央区淋巴结转移独立危险因素，相较未侵犯包膜的PTMC病人更易发生中央区淋巴结转移，且转移率较高。彭梅等[3]研究认为，PTMC为亲淋巴性肿瘤，当肿瘤突破包膜时，中央区淋巴结转移风险较高。与本研究结果一致，但本临床中心病人，出现包膜侵犯后70%病人具有淋巴结转移，这可能是单中心偏倚造成，尽管如此，针对包膜侵犯的PTMC，本中心建议行预防性清扫。

BRAF V600E基因突变是PTC中常见的遗传事件，发生率为45.0%～73.4%[20]，该突变与肿瘤侵袭、复发有关，可增加病人转移风险，是影响病人预后的重要预测指标。本研究入组200例Cn0的PTMC病人，BRAF基因突变阳性病人163例，占81.5%，突变率略高于其他中心。经单因素及多因素统计分析，证实BRAF基因突变是病人中央区淋巴结转移的独立危险因素。与突变阴性的病人相比，BRAF基因突变阳性的病人淋巴结转移风险较高。LI等[21]研究发现在PTMC病人中 BRAF V600E 突变与淋巴结转移显著相关，突变阳性病人更具侵袭性，淋巴结转移风险较高，本研究结果与之一致。但JI等[22]关于cN0的PTMC病人淋巴结转移风险研究发现，BRAF基因突变与颈部淋巴结转移无明显相关性。这可能是由于各个临床中心入组病人检测水平与评估方式都有误差，无法统一标准和水平。

本研究结果证实cN0的PTMC病人性别、是否双侧、是否腺体外侵犯、是否合并桥本以及术前TSH水平，与中央区淋巴结转移并无明显相关性，与相关研究[14-18]结果大致相同。cN0的PTMC病人以女性多见，但中央区淋巴结转移风险在男女之间差异无统计学意义。LIANG等[23]研究认为性别是淋巴结转移的独立危险因素，女性更容易转移，也有研究则认为男性更易发生转移，然目前针对性别是否是转移危险因素的研究偏倚误差较大，尚无明确定论。

综上，术前评估cN0的PTMC病人仍具有较高的淋巴结转移率，对于年龄较小、肿瘤直径相对较大、多个病灶、侵犯包膜、BRAF基因突变阳性的病人，淋巴结转移的风险较高，术前这些高危因素越多，术中更应积极实行预防性中央区淋巴结清扫，减少癌症残留及复发的风险。对于无以上高危因素的病人或合并高危因素少者，临床评估较好，可根据术中具体情况免于淋巴结清扫，减少术后并发症与创伤。但本研究为单中心回顾性研究，可能存在入组偏倚；本研究缺少术后随访数据，未随访病人术后转移或复发率等相关资料，病人淋巴结清扫的远期获益情况尚不明确。因此，还需要进行多中心、大样本研究，对病人术后进行长期随访，进一步分析术前评估cN0的病人行中央区淋巴结清扫的适应症。