基于网络药理学的中医药治疗糖尿病肾病研究进展*

张 艳 华 川，2△ 李思思 杨金月 田晓玲 左新河，2

1湖北中医药大学中医临床学院，武汉 430061

2湖北省中医院内分泌科，武汉 430074

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)为糖尿病患者主要的微小血管并发症，也是糖尿病患者致死的重要原因，严重影响患者生活质量和生存时间。有调查显示，2019年全球糖尿病患病率为9.3%，预计2030年将上升至10.2%[1]。国内有20%～40%的糖尿病患者合并DN，其已成为慢性肾脏疾病和终末期肾病的主要原因[2]。糖尿病慢性肾脏病还会导致血脂异常并增加心血管疾病的发生风险[3]。网络药理学是在系统生物学理论的基础上进行网络分析，对所选取药物特定的信号靶点进行多靶点药物分子设计[4]，其以多维角度研究问题的理念与中医学的整体观念等核心思想不谋而合。近年来研究发现，DN的发生发展是由众多信号通路及炎症因子参与的复杂病理过程。从靶点-生物信号网络角度开展的大量关于中医药防治DN的网络药理学研究发现，中医药可以减轻DN氧化应激状态，改善糖脂代谢，调节炎症反应，降低蛋白尿和保护肾脏，进而有效减轻DN临床症状，延缓病情进展。本文主要基于网络药理学总结与分析中药单药、中药药对和中药复方防治DN的研究进展，旨在为临床诊治提供参考。

1 中医药治疗DN研究概述

根据中医古籍的记载并结合临床表现，可将DN归属于“虚劳”“关格”“水肿”等范畴。《圣济总录》载：“消肾者，……，肾水燥涸，渴饮水浆，下输膀胱，小便利多。”《外台秘要》载：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”以上条文充分说明DN的发生是脏腑失调的体现。《景岳全书》指出“凡水肿等证，乃肺脾肾相干之病”，肾病水肿其本在肾，其标在肺，其制在脾，即与肺、脾、肾的亏虚密切相关。《血证论》载：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”DN辨治过程中不能忽视肾虚、血瘀、痰浊对疾病发生发展的影响[5]。因此，从补肾健脾、养阴活血、化痰解毒角度立法是中医论治DN的关键。中药具有多靶点、多系统调控的作用，中医药辨证论治的诊疗思维在DN的防治中具有独特优势[6]。近年来研究发现，黄芪、茯苓、丹参、山药、当归等补气滋阴、活血化瘀类中药可以减少DN相关的炎症反应，改善肾脏功能，减少蛋白尿。例如黄芪可通过AMPK/SIRT1/PGC-1α途径维持线粒体功能[7]，并调控TNF-α、IL-6水平，调节患者的免疫功能，减少炎症反应发生[8]；还可通过抑制炎症因子表达及调控TLR4/NF-κB信号通路的活化，保护肾小管上皮细胞，减少肾脏组织的损伤[9]。其中涉及DN发病机制的信号通路包括MAPK信号通路、TGF-β信号通路、NF-κB信号通路、Wnt信号通路、JAK/STAT信号通路、Ras同源基因/Rho相关卷曲蛋白激酶信号转导通路等[10]。中药复方主要从益气养阴、活血化瘀、温阳利水、补肾健脾等方面着手，消渴方、芪参化浊汤、真武汤、补肾健脾通络方等复方可针对DN的病理因素，从根本上延缓疾病进展。中药活性成分复杂，作用靶点多样且广泛，而目前中医药在防治DN方面的研究还延续着单一靶点的模式，具有一定的发展局限[11]；其多系统、多靶点的综合调控作用还需借助现代大数据的计算。网络药理学是在系统生物学与多向药理学基础上提出的药物设计新思想，是扩大现有可用药物靶点空间的有效途径，也是发现新药的新策略之一；这种基于系统性和整体性思维模式的新技术手段，为构建中药生物网络提供新的思路与方法。

2 网络药理学在中医药防治DN中的应用研究进展

2.1 单药研究

从黄芪中筛选得到槲皮素、山柰酚、异鼠李素、黄芪皂苷Ⅰ～Ⅳ等24个活性成分与DN取交际后，得到表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、MAPK、IL-6、TNF等18个关键靶点。这些关键靶点主要涉及AGEs-RAGE介导的信号通路、PI3K/Akt/FoxO信号通路、NF-κB信号通路等关键代谢通路，介导物质代谢、氧化还原、信号转导、炎症反应等生物过程[12]。赤芍富集的信号通路主要包括PI3K-Akt通路、NF-κB通路、TGF-β通路、MAPK通路等，通路之间相互联系，参与疾病的炎症、纤维化过程以及影响细胞的增殖、分化、凋亡、代谢等多种生物学功能[13]。茯苓治疗DN的研究中，IL-1B、JAK2等靶点与DN关联密切，同时涉及到NOD样受体、Toll样受体、TNF等多条重要的信号通路[14]。

2.2 药对研究

通过数据挖掘筛选出以黄芪-丹参为核心的药物组合，体现补气健脾、滋阴生津、利水渗湿、活血化瘀的DN治则治法，主要涉及的信号通路包括嘌呤代谢、钙信号途径、肾素-血管紧张素系统、炎症免疫介质及线粒体凋亡途径等，推测有关作用机制为通过调节钙信号途径进而影响线粒体凋亡，同时影响肾素-血管紧张素系统以及炎症免疫介质的表达而发挥对DN的治疗作用[15]。对黄芪-苍术药对的研究显示，在活性成分-靶点网络分析中，成分槲皮素和山奈酚的靶点最多，主要靶点有PIK3CG、AKT1、MAPK1、IGF2等。改善DN糖脂代谢通路涉及mTOR信号通路、胰岛素信号通路、脂肪细胞因子信号通路、Jak-STAT信号通路、MAPK信号通路，介导细胞增殖、凋亡、程序性细胞死亡、对内源性刺激的反应、分子功能的正向调节等生物过程[16]。益智仁-乌药治疗的DN主要环节有一氧化氮生物合成过程的正调控、调节氧化还原过程和炎症反应、调节炎症反应中细胞因子的产生、参与脂质代谢过程等，与DN联系紧密的信号通路有TNF信号通路、花生四烯酸代谢信号通路及PPAR信号通路[17]。

2.3 复方研究

六味地黄丸可通过抑制PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、JAK-STAT等相关信号通路的激活起到肾脏保护作用，推测六味地黄丸作用机制为通过降低肾脏过度的炎症反应和免疫应答、改善血流动力学、促进基质金属蛋白酶活化、减少胶原蛋白积累等发挥治疗早期DN的作用[18]。茯菟丹的通路富集分析结果包括IL-17信号通路、HIF-1信号通路、TNF信号通路、Relaxin信号通路、AGE-RAGE信号通路等，主要涉及免疫应答、炎症反应、细胞功能调节、氧化应激、抗纤维化以及激素调节等生物过程[19]。加味桃核承气汤防治DN的作用机制主要通过影响关键基因表达、调控炎症因子、cGMP/PKG信号通路、丝氨酸及苏氨酸代谢、胰岛素信号通路传导、脂肪酸代谢、嘌呤代谢、神经组织传导等途径，参与炎症反应、糖脂代谢、胰岛素效应、氧化磷酸化及嘌呤代谢等生物学过程，从而达到缓解DN病情进展的目的[20]。

3 总结

综上可知，网络药理学的原理与中医学同病异治、异病同治的治疗准则内涵基本一致；不论是关于单药还是多药的研究，均涉及多个靶点和信号通路，这为中医药治疗DN提供科学理论支持。其次，筛选出来的靶点相关通路及炎症因子与DN的发病机制密切相关，这为药物作用机制分析及后期实验研究和临床应用提供了思路与参考。然而现阶段网络药理学技术的研究仍存在以下欠缺：①筛选分析的工具均有不同方面的局限性，亟须统一靶点通路筛选的量化标准；②中药及其配伍具有多成分、多靶点的作用，其干预疾病的靶点具体作用机制在分子生物学层面的研究尚不够深入；③在完成分子水平的有关预测后，仍缺乏大样本、多中心的临床研究及基础实验研究。因此，今后的研究应以注重中医药理论为指导建立临床与基础的双向联系。