中美同情用药与药物尝试权制度法律比较及其启示*

周菁菁 谈在祥②

药物是解除人类病痛的重要载体，其安全性和有效性至关重要。为保障药品的有效性和安全性，世界各国都十分重视对未注册药品的监管。一般而言，在我国新药上市前的临床试验需要6年～7年，国外研发的新药进入中国市场通常经历3年～5年。受癌症等重症缠身危及生命的患者在用尽已有的治疗手段后，只能寄希望于正在处于临床试验的药物和国外已上市的新药，对他们而言等待时间过于漫长。即使国家药品监督管理局发布对具有明显临床价值并且未在中国境内外上市销售的创新药注册申请进行加快审评审批，仍不能满足重症患者的用药需求，2019年新修订的《药品管理法》(以下简称“新《药品管理法》”)在针对重症患者使用临床试验药物或国内未批准上市药物的相关条款中做了部分修改和新增。在美国，有两种方法可以使患有严重或危及生命疾病的患者在临床试验以外获得研究性药物，分别是同情用药制度和药物尝试权制度，这给予了很多重症或者终末期患者获取有效药物的一种合法途径。因此，本文通过分析美国同情用药制度和药物尝试权制度，结合我国新《药品管理法》相关规定的现状与问题，为我国立法和司法提出建议。

1 美国同情用药及药物尝试权制度的沿革与现状

1.1 同情用药制度

1.1.1 同情用药制度的主要内容

同情用药(compassionate use),又称拓展性使用(expanded access),美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)给出的定义是：患有危及生命或者严重病症的患者在缺乏令人满意的替代治疗方案时，获取到研究性医疗产品(药物、生物制品或医疗设备)以进行临床试验以外治疗的有效途径。因此，适用于拓展性使用需要满足以下所有的条件：(1)患者患有严重或危及生命的疾病；(2)缺乏令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该病症；(3)患者无法纳入临床试验；(4)患者获得的利益大于治疗存在的潜在风险；(5)不会影响临床试验和药品上市审批的进程[1]。

同情用药申请过程中涉及多个主体。首先，患者向医生寻求可替代的治疗方案或者临床试验，若没有，则可通过医生提出拓展性使用的申请，医生根据患者的疾病，查询相关研究性药物(investigational new drug，IND)的信息和提供相关药品的拓展性使用途径，在找到合适的临床试验药物后，向药物研发公司提出申请，企业自主决定是否提供研究性药物，如果同意，医生则会获得企业的授权书，向FDA和伦理审查委员会(institutional review board，IRB)提交相关书面材料[2]。拓展性使用具有拓展使用IND和拓展使用试验两种机制，申请的发起主体有医生和提供IND的药物研发企业两类，医生只能作为拓展使用IND的发起人，根据参与患者的数量不同分为三种类型[3]，分别为单人患者拓展使用(包括紧急单人)、中型人群拓展使用和大规模人群治疗性拓展使用。其中，单人患者拓展使用的准入标准是医生确定使用研究性药物潜在风险不大于疾病本身的危险，FDA确定患者无法通过其他途径获取该药物。当FDA收到大量相同研究性药物的单人患者拓展使用申请时，且该药物有初步的证据表明其安全有效性，其药理作用能够证明拓展性使用是一种合理的治疗选择，并能够接受预期范围内的患者人数，便可进行中型人群拓展使用。当药物的临床试验全部完成，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验数据可以证明其安全性和有效性，患者用药不会存在重大的风险，同时药物研发企业正积极申请药品上市许可，此时可进行大规模人群治疗性拓展使用。IRB负责审查拓展性使用计划，包括知情同意书，以保证患者充分了解治疗药物的性质。FDA审核拓展性使用申请并且决定是否能够进行。

1.1.2 同情用药制度的历史进程

美国是最先提出同情用药的国家, 自20世纪70年代开始，美国就初步开始了同情用药制度,其历史沿革见表1[4-5]。

表1 美国同情用药制度历史沿革

2020年全球暴发新冠疫情，严重危害人类的健康，由于对这种突发的强传染病的未知，一时间缺乏有针对性的治疗药物，美国在治疗首例感染患者时，试用了处于研究阶段的药物瑞德西韦(Remdesivir)，该药本是用于治疗埃博拉病毒病。之后全球有多个国家参与进行瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验，我国于2020年2月初在武汉启动瑞德西韦临床试验，2月6日首批重症患者接受用药。美国在应对新冠疫情时的做法遵循了同情用药制度，在患者别无其他治疗选择时提供了一种新的疗法[6]。

1.2 药物尝试权制度

1.2.1 药物尝试权制度的立法沿革

拓展性使用制度加快了很多病情危急患者获得研究性新药的速度，由于研究性药物的疗效和副作用并没有最终确定，为了提高患者获取有效研究性药物便利性和实现用药风险的最小化，拓展性使用过程需要在FDA和IRB双重批准与监管下进行。FDA发布了相关信息和申请表格，以便于患者、医生和企业的申请，但这些信息和表格内容繁杂，为简化流程，FDA发布了《关于简化拓展性同情用药申请表格的指南(草案)》，大大缩短了申请时间。单人患者拓展性使用申请通过IRB一名成员审查即可，不再需要通过小组全体审查[7]。流程简化一直在进行，但双重监管下仍阻碍了不少患者用药。

很多无法获得研究性药物的患者为此提出法律诉讼，其中一个案例就是阿比盖尔联盟(Abigail Alliance)。被诊断患有癌症的阿比盖尔·巴勒斯(Abigail Burroughs)在治疗无效后经医生建议尝试正处于临床研究的两种药物，但由于不符合临床试验资格而被拒绝，为此通过媒体宣传向国会施压要求获得试验药物，仍遭拒绝。在阿比盖尔去世后，她的父亲成立了阿比盖尔联盟，2003年，该联盟以绝症患者有权获得完成第一阶段临床试验药物向FDA多次发起诉讼。虽以失败告终，但对美国的药品监管造成了极大的影响[8]。

由于司法判决的失败，倡议者们开始寻求立法上的突破。2014年，乔什·哈迪(Josh Hardy)家族在社交媒体上发起主张让绝症患者获得已通过Ⅰ期临床试验的药物治疗的运动，推动很多州通过了此类法律[9]，这些州法律的主要内容相似，因为它们基于金水研究所(Goldwater Institute)起草的立法提案[10]——当公民在接受现有治疗手段无法达到有效结果，同时因不符合纳入标准或者其他原因而不能参与到临床试验时，有权只通过医生批准便可使用研究性药物，因此，金水研究所也在推动立法过程中起到了重要作用。

2014年5月，科罗拉多州成为第一个通过《尝试权法案》的州。截止到目前，美国已有41个州完成了尝试权的立法[11]。在大部分州成功立法后，尝试权的倡导者开始致力于联邦立法。2018年5月，时任美国总统特朗普签署了《尝试权法案》(又称《乔丹法案》)，修订了《联邦食品、药品和化妆品法》第五章的相关条款[12]。

1.2.2 药物尝试权制度的主要内容

《尝试权法案》对患者的准入标准、药物的符合条件、临床结果应用、报告义务和责任免除都作了规定。患者申请的准入标准：(1)被诊断患有危及生命的疾病，用尽已获批准的治疗并且无法参与到相关适合的临床试验中；(2)被符合条件且有良好声誉的医生证明；(3)向医生提交书面知情同意书，或由患者的合法授权代表提出上述同意。药物所需符合的条件：(1)已完成Ⅰ期临床试验；(2)根据《联邦食品、药品和化妆品法》第五百零五条或《公共卫生服务法案》第三百五十一条尚未获得批准使用；(3)正处于提交新药申请或生物制剂许可申请阶段，或正处于为获得上市审批收集可以证明其安全性及有效性数据的临床试验阶段，制药企业保证药品积极研发且未面临停产。

《尝试权法案》要求药物研发公司需向FDA提交年度报告，包括给药剂量、患者人数、药物的用途以及一切已知的严重不良反应，由FDA通过其官网发布，FDA不可以根据临床试验结果而延迟或者限制试验药物的审评。还提出在向患者提供药物的过程中，诉讼中的任何责任不得针对药物研发公司、处方人、调剂人或其他个人实体，除非相关行为构成任何适用州法律下的故意不当行为、重大过失或故意侵权[13]。

1.2.3 药物尝试权引发的争议

《尝试权法案》一经出台，立即引起了患者、医生、药品研发企业、司法界等的广泛关注，也引发了诸多争议。赞成者认为，患者有权利选择使用对自己疾病有显著治疗效果或能够延长生命的药品，但同情用药制度中FDA的严格监管明显限制了患者的权利，而且药品在通过Ⅰ期临床试验后其安全性已经得到了一定的保证，利弊权衡之下，使用已完成Ⅰ期临床试验的药物显然是他们最好的选择。药物研发企业在临床试验过程中，并不会因为药物尝试权而影响到入组临床试验的人数，反而当更多患者用药后，用药结果会给企业提供大量有效的数据，有助于新药研发。反对者则认为，尝试权不能真正地保证患者能够用到药物，只是赋予了他们对药物研发企业的“询问权”，如果患者因使用了研究性药物而出现不良反应或死亡，会对药品以及企业造成负面宣传，出于这种考虑，药物研发企业可能会拒绝患者的请求[10]。同时，他们还认为Ⅰ期临床试验是具有局限性的[14]，很多通过Ⅰ期临床试验的药品在后续的试验中会暴露出严重的副作用，最终并不能批准上市，因此，他们认为药物尝试权低估了使用研究性药品的风险。

2 我国新《药品管理法》相关条款的适用现状与问题

2.1 在境外上市但国内未批准的进口药使用现状与问题

患有严重疾病且危及生命的患者可能会面临这样一个问题，境外上市的药品中有适用于其病症的药物，由于国内未批准上市而无法获得药物，这种“可望而不可及”也导致了“药神”们铤而走险。国外新药在国内上市，是解决我国患者对临床急需领域药品可及性的重要手段，但是需要根据其自身不同背景、临床数据评价结果来确定临床试验要求，当安全有效性或者种族敏感性不能充分得到证明时，药物需要进行临床试验，则会经历一定的周期。

为加快境外已上市临床急需药品进入我国，国家药品监督管理局药品审评中心在2018年遴选出48个已上市临床急需新药，名单重点考虑近年来美国、欧盟和日本批准上市而国内未上市的用于罕见病治疗，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。对于名单中的药品，尚未进行申报的或正在我国开展临床试验的，经申请人研究认为不存在人种差异的且提供支持性材料，均可提交或补交境外取得的全部研究资料，直接提出上市申请，国家药品监督管理局将按照优先审评审批程序，加快审评审批[15]。

由于境外药物质量安全的不确定，国家需严格监管，但重症患者急需用药具有特殊性，怎样突破审评审批程序，更快更便捷地获取到临床急需的进口药物，新《药品管理法》中做出了相关规定与调整，未经批准进口的药品不再按假药论处，“未取得药品批准证明文件生产、进口药品”视情节严重程度接受惩处，但也明确了“未经批准进口少量境外已合法上市的药品，情节较轻的，可以依法减轻或者免予处罚”的特殊情形。同时，在第六十五条中规定：“医疗机构因临床急需进口少量药品的，经国务院药品监督管理部门或者国务院授权的省、自治区、直辖市人民政府批准，可以进口。进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。个人自用携带入境少量药品，按照国家有关规定办理。”很显然，新《药品管理法》在修订过程中已经考虑到了部分患者对进口救命药的需求，简化了审评审批程序，提高了进口药物对重症患者的可及性。

2.2 我国的同情用药制度现状与问题

新《药品管理法》中第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”这是我国首次在法律层面上制定了同情用药制度。

在此之前，临床试验阶段的药物不能用于未进入临床试验的患者。该制度设计主要考虑患者的安全性，但对于那些危及生命又无药可医的患者而言，如果明明有可能有效的药，只是未经批准就不能使用，这是不符合人性的，也与医学伦理原则不符。新《药品管理法》要求对还没有批准的药物，有证据获益，患者也知情的前提下，就没有条件加入临床研究的患者，在临床试验机构研究者可以给予治疗。这与美国拓展性使用不同，新《药品管理法》规定适用的药物是正在开展临床试验的药物，对于用药地点也有明确的限制规定，只能是在开展临床试验的机构，相较于美国，我国同情用药的相关规定目前也还仅仅限于法律制度层面，实践中还没有出现大量相关案例，需要时间来检验立法的效果。

3 美国《尝试权法案》对完善我国立法和司法的借鉴意义

美国从同情用药制度到《尝试权法案》，历时已久，虽存在争议，但也影响了广泛绝症患者的用药可及性。相比而言，我国的同情用药制度尚不成熟，可从美国成功做法中探索适合我国国情的借鉴与启示，以完善我国的相关立法与司法。

3.1 制度设计与实践相结合

将在实践中证明是成功且可操作的做法进行总结归纳，上升为法律规范是立法的一个重要方法。《药品管理法》自1980年启动制定工作，1984年出台，2001年首次修订，2013年和2015年对个别条款做了修改，直到2019年8月再次做了修订。在这段时间里，《药品管理法》对我国药品管理领域起到了规范指导作用，并且积累了很多成功的经验，但是随着行业发展、科研进步，新药不断出现，患者对药物的需求也开始出现变化，对于患有绝症无药可救的患者，新药的出现给他们带来了极大的希望，而且随着生活水平的提高，患者对药物的质量要求和需求也在提高，所以医药领域开始面临新的问题。尝试权就是在美国部分民众对于FDA过度监管的不满以及终末期患者对于救命药物的迫切需求的基础上立法的，这也就说明了随着时代发展，同情用药已经不能完全满足民众的期望，所以需要保留同情用药的优越之处的同时谋求进一步的法律权利。“药品海外代购”的陆勇案曾引起广泛讨论，根据当时的《药品管理法》，陆勇构成销售假药罪，司法过程中存在情理和法理的冲突，最终检察院对陆勇作出不起诉决定[16]，这个案例在一定程度上推动了《药品管理法》中关于假药定义和境外上市但国内未批准进口药使用相关条款的调整。

尝试权存在争议说明立法的成功与否需要时间和实践去证明，因此，在法律的修改过程中对于那些成功的规定，需要具体精细化，提高针对性和可操作性。对于根据社会事件所反映的新问题，首先做出原则性规定，确保遇到相关事件能够及时应对、进行规范，然后在实践中继续探索，获取更多的经验[17]，在不违背法律权威的同时，适当考虑情理因素。总之，在立法过程中，坚持政策引领，始终以问题为导向，保持国际视野，积极借鉴美国成功的监管经验，立足国情，坚持改革创新，科学发展，将“中国问题”与“国际视野”充分结合，体现“中国特色”[18]。

3.2 明确各相关主体责任，完善实施流程

同情用药和药物尝试权是一种拓展性临床试验，是对患有严重危及生命疾病的患者的一种人道主义关怀，但同样也是一把双刃剑，风险和利益并存。我国目前还处于逐步认识、探索阶段。在制度完善期间，尽可能地平衡安全和风险是当前需要考虑的问题。美国同情用药和尝试权涉及多个主体，患者、医生和药物研发企业，明确规定了他们各自的责任义务，包括患者的病情诊断、知情同意和不良反应的报告等，我国目前并未有具体的明文规定，因此，国家应尽快通过立法或出台相关文件，明确我国同情用药实施的具体流程，以及实施过程中临床试验申办者、医生和患者等相关主体所需承担的责任和义务。

首先，患者必须是患有严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病。在美国，医生和企业都可以作为申请发起主体，但在实际中，企业很难关注到个体患者的申请需求。鉴于此，临床试验申办者可向大众公布试验药物适用的疾病、当前的治疗结果、不良反应和预期效果，以供医生和患者参考并选择。虽然这是一项拓展性使用，但仍需遵循药物临床试验的规定。在实施前，应向受试者或其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或其监护人自愿签署的知情同意书。用药期间，医生负责患者的治疗和记录用药报告，一旦发现存在安全性问题和其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。此外，可借鉴美国做法，根据申请相同药物患者人数和药物所进行的临床试验阶段，进行不同规模人群的拓展使用，这不仅提高患者用药的可及性，还有助于加速药品研发及上市的进程。

3.3 建立紧急授权制度和责任豁免制度

新《药品管理法》明确同情用药的地点“在开展临床试验的机构内”，此规定或许是出于对我国医疗水平有限以及制度处于探索阶段的考虑，但是给那些距离较远或者身体状况不允许奔波的患者造成了很大的障碍，且本身就是患有危及生命疾病的特殊患者。根据我国国情，目前完全脱离药品监管机构和伦理审查即可实施是不现实的。因此，当面对临床紧急需要的时候，不管是临床试验药物还是国外已上市药物，都应设置紧急授权制度，规避地点以及繁琐程序的阻碍，尽可能地让患者更快更好地用药。

新《药品管理法》完善了各项制度的同时，也从严设定了法律责任，监管执法部门在监督检查过程中，适用法律责任时应当严格执法，从严处罚，但是在同情用药中存在特殊性。就企业而言，临床拓展性使用会加快药品的上市进程，但在此过程中，没有人能确保药物足够安全，不良反应或者更严重的后果都有可能发生，新药研究便会随之中断，甚至之前所有的研究都会毁于一旦，给企业的经济和声誉带来极大的负面影响。对医生来说，治病救人是他们的本职，但治疗效果也会给他们带来潜在的法律风险，同时也会使医患关系更加紧张。2019年，山东聊城一名主治医师将一种境外推广但国内未批准上市的抗癌靶向药物“卡博替尼”推荐给患者家属，患者通过第三途径购买服用后出现了严重的不良反应，经查证，该医生并未从中牟利，警方认为医生的行为虽属违法，但尚不构成犯罪，最终对他作出终止侦查的决定。这一系列潜在的风险，都有可能导致企业和医生的消极作为，《尝试权法案》里就提出在向患者提供药物的过程中，非故意过失情况下诉讼中的任何责任不得针对相关主体。因此，为了提高药物研发企业和医生参与的积极性，在提供药物过程中，如若发生因出现不良后果而造成的法律诉讼，在认定非故意情形下，应给予一定的责任免除。

4 结语

美国的同情用药制度和药物尝试权使患有严重或危及生命疾病的患者在临床试验以外获得研究性药物，虽存在很多争议，但在患者已用尽一切治疗方法，别无选择下通过立法授权取得合法获得药物的途径，将带给他们生命的希望。我国对于危重患者使用处于临床试验中的药品和国外上市国内未批准的两类国内未注册上市药品，新《药品管理法》都做了新的规定，我国首次在法律层面上明确了同情用药制度，处于初步阶段，结合国内现状和美国的药物尝试权的相关经验，继续完善我国的立法和实施流程，对于这部分急危重症患者生命健康的延续善莫大焉。