早期乳腺癌的术中放疗进展

陈雨秋综述，周国华，顾 军审校

0 引 言

乳腺癌是全球女性最为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命[1-2]。 随着检查手段的更新，越来越多乳腺癌患者在早期就被发现及治疗。早期乳腺癌常用的手术方式包括乳腺癌保留乳房改良根治术(breast-conserving surgery, BCS)以及乳房全切术，多项研究表明BCS的预后效果不劣于乳房全切术[3-4]。

全乳放疗(whole-breast radiotherapy, WBI)是行BCS后的最常用的辅助治疗，无需化疗的患者在术后8周进行放疗，需要化疗的患者在末次化疗后2-4周内开始，放疗采用常规分割方式(每天1次，1.8～2.0 Gy/次，每周5次)，全乳剂量45～50 Gy，大部分患者需要进行瘤床加量(2.0～2.5 Gy/次，4～8次)，瘤床加量总剂量10～16 Gy。它可以有效的减少局部复发率以及延长乳腺癌患者的生存时间[5]，但也会对肺、心脏等乳腺邻近器官组织造成伤害，可能会引起心脏毒性以及肺癌的发生，并且发生率随着放疗剂量的增大而上升[6-8]。全乳放疗治疗周期长、治疗费用较高、并发症较多、美观性一般，这导致许多患者延误了放疗的时间或者放弃了BCS治疗而选择乳房全切手术[9-11]。近年，许多学者对保乳手术后乳腺癌的复发模式做了多项研究，发现保乳手术后乳腺癌的局部复发以靠近肿瘤床的部位为主[12]。鉴于这种复发模式，越来越多机构选择使用加速部分乳腺放射治疗技术(accelerated partial breast irradiation，APBI)代替保乳手术后的全乳放疗，即对手术切除区域邻近乳腺组织进行直接照射。APBI 技术包括近距离放射治疗、三维适形放射治疗或调强放射治疗及术中放疗(intraoperative radiation therapy, IORT)。

1 乳腺癌术中放疗的简介

术中放疗是指在手术过程中直接针对瘤床的单次大剂量照射，它不受患者呼吸及体位的影响，保证了肿瘤床接收放射剂量的准确性，也保护了周围的正常组织。术中放疗方式主要包括使用低能X射线的术中放疗和使用小型线性电子加速器的术中放疗，不同的设备治疗剂量及时间不同。两个代表性的大型临床研究分别使用了这两种方式，TARGIT研究使用50 kV的低能X射线在20～45 min内向瘤床传递20 Gy，ELIOT研究使用4～12 MeV的电子束在3～5 min向瘤床释放21 Gy[13-14]。经过长时间的探索与研究，目前在现实世界中，虽然接受IORT的患者与研究制定的标准有一定的差异，但已逐步被医师与患者接受。

2 乳腺癌术中放疗的优势

对比传统的全乳放疗，IORT的治疗周期短、经济花费更少、安全性佳、生活治疗更高，并且有着不劣于全乳放疗的疗效，这使得更多的医师及患者倾向于选择BCS+IORT的治疗方式。

2.1健康效益与经济成本IORT是一种具有很高的健康效益的治疗策略，对比全乳放疗其经济成本更低。多项研究均表明对于早期乳腺癌患者来说，术中放疗有着不劣于全乳放疗的疗效，其总死亡率、5年及10年生存时间与全乳放疗差异无统计学意义，甚至优于全乳放疗，并且IORT的非乳腺癌死亡率显著优于术后放疗[15-17]。IORT的治疗周期短，它是在手术过程中实施，术后无需为了放疗而再次入院，而常规全乳放疗是在手术或化疗后一段时间再入院治疗，治疗周期长并且需要多次往返医院。欧洲学者通过模型预测发现，在10年的时间范围内TARGIT-IORT(使用50 kV低能X线IORT)和全乳外照射治疗成本分别为12 455英镑和13 280英镑[18]，IORT的使用能够减少患者的经济负担。并且对符合条件的乳腺癌患者使用IORT可显着减少其治疗行程，具有环境效益[19]。

2.2美容效果与生活质量多篇文献指出IORT的美容结果与全乳放疗相似，甚至更佳[20-21]，并且IORT后的乳房相关的生活质量更好[22]。它的急性期毒性包括需要3次以上抽吸的血肿、伤口感染、皮肤破裂，慢性并发症包括纤维化、色素沉着、红斑等[23-24]。ELIOT研究中，IORT的总体皮肤副作用明显少于全乳外照射疗法(external beam radiation therapy, EBRT)，红斑发生率，干燥，色素沉着，瘙痒和肺纤维化显着降低，但IORT的脂肪坏死率高于EBRT[14]。TARGIT A研究中，两组的任何并发症和主要毒性反应的发生频率相似(包括需要清除的血肿，需要静脉抗生素或手术干预的感染，皮肤破裂以及伤口延迟愈合)，IORT后伤口血肿需要3次以上抽吸的频率高于全乳放疗，但IORT的RTOG 3级或4级放疗相关毒性(照射野的皮炎、毛细血管扩张和疼痛方面)明显低于EBRT，并且IORT显著减少了心脏事件的发生率[13]，这也有可能是IORT的非乳腺癌死亡率显著低于EBRT的原因之一。

3 乳腺癌术中放疗的局限性

虽然IORT的疗程短、花费少，但并不是所有患者都适宜选择IORT。多项临床研究表明IORT的术后局部复发率是明显高于常规放疗的，而影响复发的危险因素包括临床特征、IORT的时间、限光筒的大小等。

3.1高局部复发风险利用术中照射技术实施APBI的两项Ⅲ期随机对照临床研究(TARGIT研究和ELIOT研究)均提示，IORT组的同侧乳腺肿瘤复发(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)的风险显著高于常规全乳放疗组。ELIOT临床研究中，中位随访5.8年，利用电子线IORT后5年IBTR风险为4.4%(35/651)，而WBI后仅为0.4%(4/654)[14]。TARGIT临床研究中，中位随访2.4年，低能X射线IORT后5年IBTR风险为3.3%(23/3375)，而在WBI组为1.3%(11/3375)[13,25]。IORT术后的高局部复发风险限制了它的更广泛的使用。

IORT的高IBRT与多种因素相关，包括临床特征、IORT的时间、限光筒的大小等。ELIOT研究中，通过对复发的人群进行分析，发现肿瘤直径大于2 cm，4个以上淋巴结阳性，组织学等级3级，三阴性乳腺癌，雌激素受体阴性，Ki-67大于20%是高复发风险因素[17]。这与多篇meta分析的结果相符[26-27]。同时，IORT的实施时间也是影响复发的一个因素[25]。延迟IORT是指于保乳术后病理明确后二次打开切口行IORT，延迟IORT的术后复发率明显高于EBRT，并且也高于未延迟的IORT[28-29]。IORT可以抑制术后微环境对肿瘤的促进作用[30]，但是延迟IORT已经失去了这种作用。并且延迟IORT时，由于可能已经有部分愈合或存在积液腔、瘢痕的原因导致肿瘤位置定位偏差导致效果不佳[31]。尽管延迟IORT会提高局部复发率，但是其并没有降低患者的生活质量，并且其远处无复发生存率、总体生存率等均与EBRT组没有统计学差异[32]。

确定肿瘤床的适当覆盖范围也是IORT治疗过程中十分重要的环节[17]。复发模式研究表明复发患者的肿瘤灶位于有效放射线范围之外[33]，这意味着较大的限光筒直径可能会降低复发率[14]。目前GEC-ESTRO指南推荐限光筒直径平均为6 cm[34]，但目前众多的研究在施源器直径方面均未达到GEC-ESTRO指南的推荐，关于施源器直径和复发的关系还需要更多的研究来验证。

3.2患者选择受限由于IORT的IBTR高于常规放疗，2016年ASTRO APBI指南因此进行了更新，较2009年指南更严格地规定了适宜行IORT的患者，并且提出IORT治疗后，医生应至少常规随访10年，观察肿瘤有无复发。2016年ASTRO APBI指南指出电子线IORT仅限于“适宜”行APBI的早期女性乳腺癌患者保乳术后辅助放疗：年龄>50岁，无BRCA1/2突变，肿瘤直径≤2 cm，T1分期，单灶癌，未进行新辅助治疗，切缘阴性≥2 cm，无脉管癌栓，无广泛导管原位癌成分，激素受体阳性的浸润性导管癌或其他预后良好类型，允许经筛查发现、核分级低到中级别、肿块直径≤2.5 cm、切缘≥3 mm的单纯导管原位癌[35]。

有学者根据ASTRO APBI指南及已报道的危险因素对接受IORT的患者进行严格的分类，发现严格挑选后适合IORT组的患者复发风险显著低于不适合组[36-38]。然而对于是否行新辅助治疗仍存在争议，ASTRO APBI指南不建议行新辅助治疗的患者行IORT治疗，但有研究表明使用新辅助治疗加IORT的患者的局部无复发生存期、无病生存期、总生存期与未行新辅助治疗的患者相比均没有统计学差异，甚至其非乳腺癌死亡率和总死亡率更优于未行组[16,39]。尽管使用新辅助治疗的患者预后可能不劣于未使用的，但是有小样本单中心回顾性分析报道这些患者可能会有更高的复发风险[40-41]。由于缺乏大样本的研究或者高质量的meta分析，对于新辅助治疗与IORT的关系还需要进一步的研究。

4 乳腺癌术中放疗的循证医学证据

在接受保乳手术治疗的乳腺癌患者中，转移和复发是癌症相关死亡率的主要原因[42]，手术切除原发肿瘤可引起伤口愈合反应和炎性反应，从而改变局部微环境并促进剩余癌灶的生长及转移[43]。术后大多数患者接受EBRT来消灭BCS后位于原始肿瘤部位周围的癌细胞，并改变微环境抑制肿瘤的增殖[44]。BCS后来自患者的伤口渗出液体会刺激乳腺癌细胞的增殖，侵袭和迁移。IORT可以对肿瘤周围癌细胞直接进行杀伤，并且产生的旁观者效应可以极大的改变肿瘤的微环境，抑制单纯BCS后的伤口渗出液体对乳腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移的诱导作用[32]。同时IORT引起的旁观者效应抑制了BCS后伤口渗出液体对诱导乳腺癌细胞产生癌干细胞表型和促进上皮间质转化的作用[45-46]，经IORT处理后的伤口渗出液体可以诱导乳腺癌细胞相关凋亡基因表达上升，将代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化途径[47]。IORT还可以通过影响肿瘤床乳腺脂肪组织衍生的骨髓间充质基质细胞来有效地改变肿瘤环境，抑制乳腺癌的复发及转移[48]。

各种不同亚型的乳腺癌细胞在IORT后伤口渗出液体中产生不同的基因改变，并且不同亚型的乳腺癌患者IORT术后的伤口渗出液体中所含的细胞因子也是不同的。在Luminal A组中，对比IORT+BCS和BCS组的伤口渗出液体，发现了细胞因子粒细胞集落刺激因子，肝细胞生长因子，白介素-1β，白介素-12，重组人趋化因子CCL3，干细胞生长因子和肿瘤坏死因子α有着显著的差异，在Luminal B 组中，白介素-9，巨噬细胞移动抑制因子，血小板衍生生长因子，活化调节正常T细胞表达和分泌因子和肿瘤坏死因子β具有显著的差异[47]。这些细胞因子都对乳腺癌细胞的进展与转移有着特殊的意义。

5 乳腺癌术中放疗后的补救措施及前景

并非所有的患者都适合在BCS后进行IORT，有部分患者在进行了IORT之后常规病理发现了高危因素(如广泛的淋巴受累、切缘<1cm、广泛的导管成分、多灶性、淋巴脉管浸润等)，可以选择再进行额外的全乳照射，其预后情况与IORT组无统计学差异，并且局部控制率更佳，但是术后并发症显著高于仅适用IORT组[49]。尽管这样给临床医生缓解了部分压力，但是并不提倡经常依赖于这种补救措施，这样就丧失了IORT的短周期、价格低的优势，并且给患者带来了二次伤害。在术前合理地评估患者的状况，选择适合的放疗方式，避免二次操作可以提高患者的满意程度，并缓和紧张的医患关系。

而这种IORT+EBRT的治疗模式可能也会给局部晚期乳腺癌提供了新的治疗思路。尽管在乳腺癌中尚且没有这样的文献报道，但在局部晚期及局部复发结直肠癌中就存在这种治疗模式。由于位置及并发症的局限，单独使用EBRT可能达不到有效剂量，而IORT的使用弥补了剂量的缺失，这就使得某些原本无法手术的患者获得了手术的机会。对于晚期结直肠癌患者来说，单独使用IORT也可以改善他们的总生存期情况， IORT+EBRT的使用较单独使用IORT的局部控制率及无病生存率更佳，但总生存时间未增加，以及这种模式可能会导致伤口并发症增加[50-51]。IORT或许可以作为瘤床加量的一种方式，后续再续贯使用EBRT用于局部晚期乳腺癌的治疗。

6 结 语

IORT技术从首次报道至今已有悠久的历史，经过各项临床研究及基础研究，我们对其认识越来越多，并且已经有了较为成熟的指南指导临床工作者开展BCS+IORT的治疗方式。随着后续技术的愈发改进以及临床医生经验的积累，IORT的适应症有可能会有所扩大，更多的患者会认可并接受这种治疗模式。随着研究的深入，IORT的新的使用适应症、相关的放疗增敏药物、伤口渗出液体诱导的差异基因或蛋白的表达可能会得到广泛的关注。