呼出气一氧化氮在呼吸系统疾病中的价值

张恒瑞 吉宁飞 黄茂

南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科210029

一氧化氮(nitric oxide,NO)可由气道上皮细胞、神经细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞及炎症细胞等产生,其中经口测量的NO又称呼出气一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO),常以L-精氨酸为底物由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化而来。作为NO合成的关键限速酶,NOS有3种同工酶,分别为神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,n NOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,e NOS)。其中iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞及免疫细胞中,一般不表达,但可被炎症因子如IL、肿瘤坏死因子α等诱导,持续产生NO,故iNOS的激活被认为是哮喘的疾病患者FeNO的主要来源。目前FeNO已在临床上用于诊断气道的嗜酸粒细胞性炎症,并可对慢性气道炎症性疾病激素治疗反应性进行评估。由于不同肺部疾病患者的NO代谢水平不同,所以单一流速下的FeNO水平并不能反映肺内NO的产生情况,因此国外学者提出了名为“双室模型”的肺内Fe NO气体交换模型。这里的“双室”指的是肺泡室和气道室,“双室模型”描述了3个NO的交换动力学,即肺泡/小气道NO浓度(concentration of alveolar nitric oxide,CANO)、支气管壁NO浓度(concentration of bronchial wall nitric oxide,Caw NO)和支气管壁NO向气道扩散的能力(the ability of the bronchial wall to diffuse NO into the airway,Daw NO)。CANO的浓度很低,而后两者则组成气道室的一氧化氮通量(the maximun airway wall flux of nitric oxide,Jaw NO),通过口腔测得的Jaw NO浓度即为FeNO。Caw NO和Daw NO都可改变Fe NO水平,但Caw NO受吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)治疗影响,Daw NO则不明显;另外吸烟人群的Jaw NO可降低,但CANO不受影响[1-2]。

1 FeNO的具体临床应用

1.1 变应性鼻炎 变应性鼻炎是非常常见的疾病,它可以发生于任何年龄段,与许多气道疾病相互关联,甚至被认为是哮喘控制不良的主要危险因素之一[3]。临床中发现变应性鼻炎患者与典型哮喘患者一样,可伴有FeNO的升高、血或痰中嗜酸粒细胞的增加,故有观点认为变应性鼻炎和哮喘享有共同的生理机制,以及相同的T2型炎症过程、组织的嗜酸粒细胞增生,即所谓的“一种气道,一种疾病”理念[4]。2017年韩国进行了一项有关学龄前变应性鼻炎患儿FeNO水平的横断面研究,纳入了933名符合条件的儿童,发现拥有特应性变应性鼻炎患者的FeNO水平显著高于非特应性组[5]。而对于特应性的变应性鼻炎患者,因其往往伴有更为显著的亚临床下气道炎症反应,故日后罹患哮喘的风险也较健康儿童甚至非特应性变应性鼻炎儿童增加。事实上,在未经干预的情况下,FeNO的高水平往往可在部分变应性鼻炎患者中持续存在,直至其发展为哮喘合并变应性鼻炎。2016年,中国的一项研究分别测定了93例变应性鼻炎患者、20例变应性鼻炎合并哮喘患者和28名正常人的FeNO水平,结果发现变应性鼻炎合并哮喘组的FeNO水平显著高于单纯的变应性鼻炎组,作为对照组的正常人FeNO水平则最低[6]。综上所述,部分变应性鼻炎患者可以伴有FeNO的升高,或提示FeNO可为变应性鼻炎的辅助诊断提供参考,此外,FeNO还可作为判断变应性鼻炎表型(特应性或非特应性)的依据,甚至评估变应性鼻炎患者日后罹患哮喘的风险大小。

1.2 哮喘 哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病,以气道高反应性和可逆的气流受限为特征。目前认为哮喘有两种主要的内源性发病机制,一种是以嗜酸粒细胞性气道炎症为特征的高T2型,另一种是以中性粒细胞或粒细胞缺乏型气道炎症为特征的低T2型哮喘。Th2细胞释放的细胞因子可使气道上皮细胞中NOS表达增多,从而使气道FeNO增多,故FeNO被证实可在高T2型哮喘中有所升高。2017年Karrasch等[7]发表了一篇共计纳入26项研究的Meta分析,评估FeNO在诊断哮喘中的敏感度为0.65(95%CI:0.58～0.72),总体特异度则高达0.86(95%CI:0.76～0.86)。而当将FeNO阈值设为≥36.6 ppb时,敏感度和特异度分别为79.2%和94.3%。2017年黄拔威和许能銮[8]的一项纳入104例确诊哮喘患者和100名健康人的研究则显示,FeNO用于诊断哮喘的特异度高达93.5%;这项研究同时估算了诊断哮喘的FeNO最佳截断值为45.9 ppb。而Wild等[9]则认为,有明显症状的临床患者,当FeNO在50 ppb以上时诊断哮喘的准确度较高。综上所述,FeNO检测在哮喘的诊断上拥有较高的特异度,这正好与敏感度高而特异度较差的支气管激发/舒张试验这一类气道反应试验形成互补,二者的联合应用能够进一步提高哮喘诊断的准确性。

1.2.1 FeNO在过敏性哮喘以及嗜酸粒细胞性哮喘中的价值 嗜酸粒细胞性哮喘与过敏性哮喘都是由Th2细胞驱动的免疫炎症反应,且往往伴有共同的炎性标志物的升高,这些炎症标志物除FeNO外,还包括外周血嗜酸粒细胞、痰嗜酸粒细胞计数、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、血清周围素浓度等。但与过敏性哮喘不同的是,扣动嗜酸粒细胞哮喘的炎症的“扳机”既可以是变应原激活的Th2淋巴细胞,也可以是不依赖变应原激活的2型固有淋巴细胞,而后者又称为非过敏性嗜酸粒细胞哮喘。二者在具体炎症反应过程的区别,或许是导致它们FeNO水平之间差异的原因。Zervas等[10]认为过敏性哮喘的患者虽伴有高水平的FeNO,但往往不会超过50 ppb,FeNO检测超过50 ppb的患者需考虑嗜酸粒细胞哮喘,或者过敏/嗜酸粒细胞重叠性哮喘。

1.2.2 Fe NO筛查哮喘患者 变应性鼻炎患者FeNO水平的升高往往预示着罹患哮喘的高风险。FeNO在被用于针对支气管激发、舒张试验难以进行的学龄前儿童以及一些合作性较差的学龄期儿童和青少年的哮喘筛查中,表现出了出色的敏感度和特异度[11]。在反复咳嗽和喘息的学龄前儿童中,FeNO水平可以联合学龄来预测哮喘的发作。

1.2.3 FeNO在哮喘急性发作期的诊断 FeNO在早期诊断哮喘急性发作具有重要作用,对比非急性发作期的哮喘患者,处于急性发作期的哮喘患者Fe NO水平更高。然而,对于FeNO诊断哮喘急性发作的最佳截断值尚无统一共识,不同的研究所得出的结果差距较大。Chen等[12]报道FeNO诊断哮喘急性发作期的最佳截断值为47.52 ppb,而Luo等[13]认为FeNO水平超过27.40 ppb时诊断哮喘急性发作期的敏感度及特异度较高,荣庆娜等[14]所做的研究则表明,诊断哮喘急性发作期的最佳截断值是56.50 ppb。造成各研究结果差异的原因可能与入组标准、测量误差、入组时是否合并有其他气道疾病(如哮喘合并变应性鼻炎的患者FeNO水平往往更高)有关。

1.2.4 Fe NO指导哮喘患者的传统治疗 在GINA指南中,检测FeNO水平并不是指导哮喘治疗方案的常规方法。但是鉴于气道中嗜酸粒细胞性炎症与ICS的相关性,FeNO可以用于预测哮喘患者接受ICS治疗的反应性。此外,2017年Petsky等[15]搜集了7项利用FeNO检测指导哮喘治疗的临床研究,进行了meta分析,结果提示当利用FeNO来指导普通哮喘患者的升降阶梯治疗时,可显著减少哮喘的发作次数和疾病恶化率,而对于需要住院或口服激素治疗的哮喘患者来说,Fe NO水平检测的意义则并不明显。这说明除外难治性哮喘和重症哮喘,进行FeNO水平的检测在指导治疗上具有积极的效果。

1.2.5 FeNO指导重症哮喘患者选择靶向治疗 FeNO作为一种合适的预测生物标志物,可以预测针对IgE和IL-4/IL-13通路的生物制剂的治疗效益。如研究发现Fe NO＞20 ppb是预测抗Ig E靶向制剂Omalizumab治疗哮喘疗效的阳性因素[16]。而高FeNO水平的患者接受抗IL-4/IL-13制剂Dupilumab就能够显著减少每年哮喘急性加重的次数和口服糖皮质激素的剂量[17]。

1.3 COPD 过去认为COPD最为准确的标志物就是第1秒用力呼气容积,但伴有第1秒用力呼气容积下降的COPD患者往往不可逆或可逆性差,故人们希望一些其他的肺生物标志物如FeNO、表面活性蛋白D和肺活化调节趋化因子等能被应用于COPD的临床诊疗中。多年来关于COPD患者FeNO水平的研究结果不一,造成各项研究之间差异的原因,可能是COPD虽然本质上是小气道疾病及肺实质的破坏,但多种炎性细胞和因子的参与使其仍可合并NOS的过表达,然而FeNO的流速高度依赖于呼气流速,故严重的COPD患者无法配合FeNO的检测。此外,COPD患者多有长期吸烟或类似物质暴露史,烟草摄入的量会显著影响Fe NO水平(此处主要指Caw NO,而CANO则基本不受影响),而当COPD患者戒烟后,其FeNO会有所回升[18]。Fe NO在COPD患者临床应用中的价值十分有限。

1.3.1 Fe NO用于COPD的鉴别诊断 CANO不受吸烟因素的影响,故被认为在COPD患者中有较好的应用前景。许多研究发现CANO在稳定期COPD患者中有所增加,其水平甚至高于哮喘患者,而Jaw NO和FeNO则与轻中度哮喘患者无明显差异,但低于重度哮喘患者[19]。另外FeNO检测一定程度上有助于区分单纯COPD和COPD合并有哮喘的患者。有研究显示,分别将19 ppb、23 ppb作为最佳界值时,FeNO鉴别COPD合并哮喘与单纯的COPD的敏感度分别为68%和73%,特异度分别为75%和68.2%[20]。Goto等[21]的研究发现当以FeNO＞35 ppb为界值诊断COPD患者合并有哮喘时,这部分人约占所有COPD患者的16.3%,但若罹患哮喘除有Fe NO＞35 ppb这一条件外,还需满足IgE≥173 IU/L时,其发病率则降至7.8%。治疗方面,研究显示不同严重程度的合并哮喘的COPD患者在接受ICS治疗前后,其FeNO水平均有明显的变化,且拥有高FeNO水平的患者加用酮替芬治疗时FeNO下降更为显著,肺功能改善也更好[22]。

1.3.2 FeNO在慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的价值 有关Fe NO与AECOPD的关系争议不断,有研究认为FeNO水平高的COPD患者急性加重的频率更高[23]。有学者以27 ppb的FeNO水平为界,进行了一项长达3年的研究,结果发现低FeNO组患者的急性加重频率反而大于高FeNO组[24]。甚至还有研究表明FeNO水平与COPD急性加重的频率并无显著关联性[25]。但是较为有说服力的证据表明,既往有AECOPD的患者,在长效支气管舒张剂的治疗基础上,加用ICS能够减少再发AECOPD的风险,且FeNO水平越高的患者对ICS反应越好,但由于FeNO的偏倚较大,故目前不支持单独使用FeNO作为指导AECOPD患者出院后是否继续使用糖皮质激素的指标[26]。

1.4 肺高血压 肺高血压是指各种原因导致的静息状态下肺动脉压力升高,其中持续的肺血管收缩和血管平滑肌细胞增殖是肺高血压形成的重要原因,这一过程需要血小板、内皮细胞、成纤维细胞等多种因素参与。而NO作为广为人知的血管舒张物质,其很可能作为重要的介质参与了部分肺高血压的病理生理过程。研究认为,NO主要从三个方面抑制肺高血压的形成:(1)抑制血小板膜表面糖蛋白的表达、有丝分裂原的释放以及阻止其与纤维蛋白原结合,从而抑制血小板的沉积和活化,并且可通过cGMP和非cGMP两种途径抑制血小板的聚集。(2)促进环磷酸鸟苷的生成,以及抑制血管内皮素1的表达,舒张肺血管。(3)通过增加环磷酸鸟苷松弛血管平滑肌,抑制血管平滑肌的增生。有报道称FeNO在原发性肺高血压患者中减低,也有研究显示相比单纯COPD患者,COPD继发肺动脉高压患者Fe NO明显下降,而呼出气冷凝集物中的内皮素1则升高[27]。

1.5 变应性支气管肺曲霉菌病(allergic broncho pulmonary aspergillosis,ABPA) 血清总Ig E水平是ABPA患者诊断及随访的重要检查手段,然而有研究发现,血清总Ig E水平无论在正常人还是ABPA患者体内分布区间都较大,且ABPA患者急性加重期与非加重期,其血清总IgE变化可能不明显,故单纯以总IgE水平作为监测ABPA病情变化的生物标志物有一定的局限性。Fe NO作为能反映嗜酸粒细胞炎症的生物标志物,关于其在ABPA患者中应用的相关研究却甚少。2018年,张黎等[28]的一项研究纳入了15例患者共20例次的ABPA发作,分为加重期12例次和非加重期8例次,检测2组非FeNO及总IgE水平,结果发现加重期患者的FeNO水平明显高于非加重期,但2组之间的总Ig E水平的差异无统计学意义。该研究样本数较少,但提示了监测FeNO在ABPA患者随访过程中可能存在积极意义,后续有赖于更大样本量的前瞻性研究证实。

1.6 慢性咳嗽 慢性咳嗽一般是指病程＞8周,且以咳嗽为唯一或主要症状,不明原因的慢性咳嗽是呼吸科门诊常见疾病。目前认为,慢性咳嗽的发病机制离不开免疫学机制与神经机制的共同参与,且这两者均参与了气道炎症的产生,与各种各样的炎性细胞、趋化因子、炎性介质等有着广泛的联系。研究发现,伴有FeNO升高的慢性咳嗽患者其血清IL-33水平高于FeNO浓度低的患者,且呈正相关。这可能与IL-33可通过促进Th2细胞因子活化引起IL-5的释放增加有关,IL-5的主要作用是调控嗜酸粒细胞的产生、聚集与活化,增强嗜酸粒细胞髓细胞复制能力,IL-33亦可诱导嗜酸粒细胞趋化因子的表达,进而加强气道内嗜酸粒细胞浸润的气道炎性反应。事实上,FeNO被证实可在咳嗽变异性哮喘(cough-variant asthma,CVA)、嗜酸粒细胞支气管炎(eosinophilic bronchitis,EB)等易导致慢性咳嗽的疾病中增高,而在胃食管反流病、上气道咳嗽综合征等疾病中无明显上升,因此针对慢性咳嗽的患者,行FeNO检测有助于鉴别诊断。以CVA和EB为例,翁朝航和戴秀霞[29]研究发现应用FeNO可以从慢性咳嗽中将CVA与慢性支气管炎、感染后咳嗽等相鉴别,这是肺功能检测所不具备的。国外的一项荟萃分析则认为,在预测CVA或EB时,FeNO的综合敏感度和特异度分别为0.73和0.89,预测CVA、EB或两者的最佳截止水平是可变的,但大多数选取在30 ppb和40 ppb范围内[30]。另一方面,EB虽作为与CVA一样有气道的嗜酸粒细胞浸润,以刺激性咳嗽为临床表现的疾病,许多研究发现其FeNO水平的升高程度较CVA患者略低,这被认为是由于CVA患者具有比EB更强的嗜酸粒细胞浸润(包括血液和痰液中更高的嗜酸粒细胞计数,气道中更强的嗜酸粒细胞炎性反应阳性率),且拥有EB患者所没有的气道高反应所导致的。

治疗方面,有观点认为FeNO可以作为预测慢性咳嗽患者对糖皮质激素治疗反应性的指标。Hong等[31]认为,病程大于52周的慢性咳嗽患者,ICS治疗需坚持2周以上疗效较佳。然而,也有研究表明FeNO用于预测慢性咳嗽患者对ICS治疗反应性的证据尚显不足[32]。

1.7 OSAHS 虽然OSAHS本质上是一种以睡眠期间反复的上气道塌陷、阻塞,导致频繁的低氧血症、呼吸暂停和微觉醒的疾病。但研究表明,OSAHS患者普遍存在气道炎症,其机制应该是反复低氧所导致的氧化应激,以及打鼾造成的机械刺激,这些机制引起血管内皮损伤,产生上气道的局部炎症反应,iNOS表达增加。许多研究发现OSAHS患者的FeNO水平增加,2017年Zhang等[33]统计了相关文献,进行了一项共计纳入16项研究的荟萃分析,结果显示OSAHS患者睡前Fe NO较正常人升高4.49 ppb,清醒后FeNO较正常人升高6.50 ppb。由于正常人睡眠前后FeNO水平无明显变化,故这项荟萃分析也体现了OSAHS患者睡眠期间FeNO的波动,提示着睡眠期间可能存在着炎症反应的发生和NO生成。但是,Duarte等[34]的研究发现,FeNO的水平与OSAHS的严重程度无明显相关性。因此,尽管许多学者观察到使用持续性正压呼吸器治疗可以降低FeNO的水平,使用ICS治疗伴有变应性鼻炎的OSAHS患者症状改善明显,但FeNO检测对于指导OSAHS治疗及随访无显著意义。

1.8 感染性疾病 当出现感染时,机体的自我保护机制可导致NO产生增多,如在病毒感染时,iNOS基因的表达可以通过干扰素γ的产生而上调。这表明FeNO和CANO可被认为分别是感染中近端和远端气道上皮损伤的标志物。

1.8.1 毛细支气管炎 毛细支气管炎的反复发作与哮喘的发生关系密切,儿童反复的毛细支气管炎症易导致气道高反应性,约1/3患儿日后可发展为典型哮喘。FeNO被认为可以用于评估毛细支气管炎患儿罹患哮喘的风险,Elliott等[35]发现哮喘预测指数阳性的毛细支气管炎患儿FeNO水平明显高于哮喘预测指数阴性者,且未来发展为哮喘的风险高。同年Castro-Rodriguez等[36]发表的文章得出了相似的结论,为FeNO预测毛细支气管炎的转归增加了可信度。

1.8.2 支原体肺炎 肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)多感染学龄期及学龄前期儿童,MP感染后可激活炎性细胞及炎性因子,引起气道及肺组织损伤,同时MP可以逃避机体的免疫清除,初次感染后可在气道中持续存在,导致慢性炎症。部分学者认为,MP感染的患儿存在着气道高反应性,甚至可以出现气道重塑[37],但尚无证据表示MP感染可以成为哮喘或COPD的独立危险因素。目前,支原体抗体Ig M检测被认为是诊断支原体肺炎的金标准,但许多患儿在感染MP后,其病程持续时间长,但血MPIg M却无明显改变,故FeNO作为反映气道炎症的生物标志物,能否替代Ig M作为评估支原体肺炎临床疗效和预后的因素值得探究。目前有关这方面的研究甚少,并且结果存在争议,如王英媛等[38]认为MP可加重嗜酸粒细胞炎症,故Fe NO水平升高,但白翠芬[39]的报道则得出了相反的结论。故FeNO在支原体肺炎中的价值有赖于后续更多的临床研究。

1.8.3 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 国外最近的研究发现嗜酸粒细胞减少是儿童感染COVID-19预后不良的潜在预测因素,此外患者体内出现ACE2基因的高表达也与COVID-19感染的严重程度呈正相关,ICS则能降低哮喘患者体内的嗜酸粒细胞及ACE2表达水平,表明ICS治疗方案可能是减少COVID-19感染风险的因子,而FeNO是预测ICS治疗反应性理想的工具[40]。国外还有学者提出了吸入NO可以从一定程度上预防COVID-19感染的假设,因为在新型冠状病毒感染细胞的体外模型中,NO对病毒的复制有着有效的抑制作用,其作用的主要靶点为新型冠状病毒的蛋白酶[41]。

1.9 肺癌 肺癌是我国总体死亡率第一的恶性肿瘤,而早期筛查手段被认为是提高肺癌远期预后的关键。有观点认为肺癌组织中NOS的表达增加,导致巨噬细胞产生大量的NO,反过来促进肿瘤细胞的增生。2018年的一项研究发现肺癌患者的FeNO水平高于正常人[(33.85±15.63)ppb比(16.83±4.17)ppb],且不同肺癌亚型间FeNO水平存在差异,鳞癌患者的FeNO升高更为明显[42]。李杰等[43]的研究也得出了同样的结果,认为当FeNO水平可以判断肺癌类型,FeNO取22.5 ppb作为诊断界值时区分鳞癌和腺癌预测效能最佳,曲线下面积为0.642。FeNO在预测肺癌患者抗癌疗效上也存在价值,国外有观点认为早期肺癌围手术期患者的FeNO水平是手术结果的重要预测因子[44]。

免疫治疗是近年来较为热门的抗肿瘤手段,免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)作用于人体的免疫系统来发挥抗肿瘤作用,因此还可能参与了肺部炎性反应的发生。关于PD-1抑制剂——纳武单抗的研究发现,免疫治疗后患者FeNO水平升高,但仅在合并COPD患者中明显,提示抗PD-1治疗可能增加以Th2为主的炎症,然而合并COPD的肺癌患者外周血嗜酸粒细胞计数或血清IgE却没有增加,因此免疫治疗对于肺癌患者的炎症影响尚未完全明确[45]。

2 FeNO检测的方法

2.1 化学发光 化学发光法是FeNO检测的“金标准”,化学发光仪器具有速度快、敏感度高、选择性强等优点。然而,费用、不可携带性和频繁校准的必要性限制了其在临床研究环境中的使用。

2.2 电化学检测 电化学传感器将气体浓度转换为电信号,FeNO以及任何可以被电化学氧化或还原的气体都可以通过电化学传感器来检测。电化学器件有着与“金标准”化学发光法同样的精度和操作可重复性,同时兼备便携性和便宜的优点,使得此类设备可能在气道炎症的临床管理中拥有一定潜力,但是FeNO检测的水平却往往因设备的使用而不同,所以它们大多数都不适合用于研究分析。

2.3 激光传感技术 基于不同激光技术和检测方法的光学传感器已被开发用于检测NO浓度。激光传感克服了以上两者的部分不足,但自身也有着激光响应时间短、成本高、光谱退化等问题。

上述所有用于呼气NO的检测技术都可能受到湿度和温度变化等因素的影响,从而影响分析的稳定性。因此,现实世界开展的关于FeNO水平的研究得出的结论不一致,也可能是使用了不同分析仪和设备类别在测量中产生差异的原因[44]。

3 总结

FeNO检测由于其安全、无创、易于操作、可重复性高的优点,是目前最有研究前景和应用前景的生物标志物之一。FeNO能准确反映气道的炎症情况,并被认为与气道高反应性存在相关性,已被广泛用于哮喘和嗜酸粒细胞性气道炎症的辅助诊断中,但FeNO的价值不限于此,越来越多关于COPD、肺高血压、肺部感染等呼吸疾病的研究都肯定了FeNO测定的临床价值,近年来还有研究发现FeNO在囊性纤维化、闭塞性支气管炎、肺移植等患者体内亦存在水平的波动,但由于缺乏足够的临床研究样本,本文中暂不予描述。国外有学者认为,FeNO并非单纯的炎症标志物,而是结合了炎症与气道功能变化的生物标志物,其变化甚至可早于肺功能的改变[46]。现在也已有学者开展关于FeNO在外科围手术期的研究。然而,Fe NO检测目前仍存在着局限,一方面,许多研究提示FeNO与肺功能指标的变化缺乏显著相关性,作为一种较为新颖的检测手段,如何摆正FeNO在疾病诊治中的地位,将其与传统检查手段如胸部CT、肺功能检测、气管镜等妥善结合起来,更好地服务于我们的临床实践,是研究FeNO在各个气道疾病中价值的首要命题。另一方面,由于呼吸系疾病本身的复杂性,以及人体内FeNO水平易受许多因素干扰的特点,许多关于FeNO的临床研究结果互相矛盾。因此,当开展关于FeNO的研究时,除了注意控制变量外,优化改进Fe NO检测技术,减少不可控因素带来的测量误差,也是明确FeNO在疾病诊疗中价值的必由之路。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突