亚临床甲减与多囊卵巢综合征的相关性研究进展

曹现岭 孙振高

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的一种复杂的生殖内分泌紊乱性疾病，世界范围内PCOS在生育期女性中的发病率在5%-27%[1-2]，PCOS以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵或稀发排卵、卵巢多囊样改变等为特征[3]。PCOS常与代谢异常有关，如血脂异常、胰岛素抵抗、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，DM)和代谢综合征等，进而可以导致PCOS女性患不孕症和肥胖的风险增加，并可能最终发生心血管疾病等严重影响女性生活质量的疾病[4]。

在激素水平方面，PCOS可以使黄体生成素(luteinizing，LH)水平升高，而卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone，FSH)水平正常或者轻微下降，还可导致高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)和高胰岛素血症，但是研究发现PCOS患者的皮质醇、催乳素(prolactin，PRL)、甲状腺刺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲状腺素(T4)和游离甲状腺素(FT4)等的水平多在正常范围内[5]。明显的甲状腺功能减退被发现与血脂改变和胰岛素不敏感有关，相似地，亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)也有类似的改变，SCH以TSH水平升高和游离甲状腺素水平正常为特征，没有甲状腺功能减退的症状或体征，但是SCH比甲状腺功能减退的发病率更高[6]。

此外有报道称SCH中也有与PCOS相似的卵巢体积的囊性改变并且发现SCH在PCOS患者中的发病率较一般人群明显升高[7]。调查显示PCOS患者中的SCH发病率在10%～25%之间，高于普通人群中SCH的发病率[8]，提示二者之间可能存在某种联系。诸多研究还发现SCH与血糖水平下降，性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)水平升高、高脂血症、血清总胆固醇(total cholestero，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)和甘油三酯(TG)水平升高等代谢异常有关，研究还发现SCH与普通人群中的体重增加和胰岛素抵抗存在相关性[9-10]。但是，目前为止还没有足够的循证医学证据证明普通人群中的SCH需要积极的临床干预治疗[11]，当前的建议是如果TSH值超过4 mIU/L，准备妊娠的不孕女性患者应该积极接受临床治疗[12]。总之，PCOS和SCH都是内分泌代谢紊乱性疾病，但SCH与PCOS患者内分泌代谢紊乱的关系尚不明确，二者是否存在相互作用及其作用机制尚待研究。因PCOS严重影响女性的生活质量且PCOS女性大多处于对生育要求较高的育龄期，对于SCH是否加重PCOS患者的某些特征或者参与PCOS的发生发展仍需更多的循证医学的实验研究。深入研究二者的相互作用意义深远，随着近年来PCOS患者中SCH发病率的不断升高，有许多研究试图揭开二者的相互关系以便更好地指导PCOS患者诊治与妊娠。现就近几年SCH与PCOS的相关性研究进展进行综述，以期理顺二者的关系及其机制，更好地为患者提供针对性的诊治与建议。

一、SCH对PCOS代谢的影响

1. SCH对PCOS血脂水平的影响：血脂代谢异常也是PCOS的常见特征之一，并可能导致PCOS患者患心血管疾病的远期风险升高，对PCOS患者的健康具有深远的影响。在一项关于SCH与PCOS相关性的系统评价和meta分析中发现PCOS伴SCH组与单纯PCOS对照组相比低密度脂蛋白水平无统计学差异[平均差 5.75 mg/dL，95%CI(2.41,13.91)mg/dL]，但高密度脂蛋白水平显著降低[平均差-3.92 mg/dL，95%CI(-6.56,-1.29)mg/dL]，并发现甘油三酯水平升高[平均差26.91 mg/dL，95%CI(-3.79,50.02)mg/dL[13]。根据研究结果，SCH和PCOS共同存在时虽然会导致血脂的轻度改变，但这种差异并不具有显著临床意义。与之相反的是Yu等人发现低密度脂蛋白的水平显示出显著差别[14]。迄今为止的研究发现，甲状腺激素不但能促进3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性并且还能上调LDL受体基因，因此SCH引起的HMG-CoA还原酶活性的降低可能是导致总胆固醇和低密度脂蛋白水平的改变的原因[15]，而补充甲状腺激素可以改善血脂异常的情况。目前尚不清楚这些血脂异常对心血管疾病的发病率的远期影响如何，因为现在关于PCOS对心血管疾病的影响也未达成共识[13]，虽然目前的研究结果显示PCOS伴SCH组的心血管疾病的发病风险较高但尚未达到统计学差异[14]。当前，许多研究结果仍存在矛盾，meta分析因研究数量的限制使其结论亦缺乏较强的说服力，今后还需要扩大样本量进行实验验证，主要关注PCOS伴SCH的患者中的血脂异常的远期危害。

2. SCH对PCOS胰岛素抵抗的影响:胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)被认为是PCOS病理生理学中的一个关键因素，IR可导致患者的生殖和代谢系统紊乱，据调查发现约40%的PCOS患者存在IR，这是由β细胞功能障碍引起的，反过来会导致胰岛素对葡萄糖负荷如食物摄入的第一阶段反应不足，并随后出现餐后高血糖症[16]，而长期高水平的胰岛素如高胰岛素血症则会损害胰岛素的敏感性即IR，从而导致β细胞死亡，最终导致2型糖尿病的发生。

IR作为PCOS患者的常见特征之一，一直都是研究SCH对PCOS影响的热点问题。一项研究在对比 PCOS伴SCH的患者组和甲状腺功能正常的PCOS对照组的120分钟口服糖耐量测试(oral glucose tolerance test，OGTT)时发现OGTT结果在PCOS伴SCH组和对照组中具有统计学差异，间接证明SCH对PCOS患者的HOMA-IR具有一定的影响，而两组间的BMI水平无统计学差异[17]，因此在排除了肥胖对IR的影响后更能证明SCH对PCOS患者的IR具有一定的影响，但目前还缺乏关于其具体作用机制的相关研究。同时Bedaiwy等人发现空腹血糖水平(fasting blood glucose，FPG)及IR与SCH患者的年龄和BIM无关[18]，提示SCH对PCOS患者的IR有影响但具体的作用机制尚不明确。也有部分研究者发现SCH与PCOS患者的IR并无相关性[19-20]。目前大部分的观点是SCH对PCOS患者的IR是有相互作用的，进一步研究发现IR可能通过某种机制，导致脱碘酶-2的活性下降，进而导致T3水平下降，并使TSH水平升高[21]，推测这可能是导致PCOS患者血清中TSH 水平升高的原因之一。前期有试验证实SCH患者的IR增加是由于骨骼肌和脂肪组织中存在的葡萄糖-4胰岛素受体的易位损伤，从而导致骨骼肌和脂肪组织中摄取的葡萄糖对胰岛素抵抗[22]，此外还有学者发现PCOS患者的血脂异常也与IR有一定的关系[23]，推测SCH可能通过改变PCOS患者的血脂水平加重PCOS患者的IR。总的来说目前发现SCH能够加重PCOS患者IR，但是关于其具体的作用机制还不明确，因此患有多囊卵巢综合症和亚临床甲状腺功能减退症的妇女应该积极评估血脂异常和胰岛素抵抗的状况。

3.SCH对PCOS 患者糖尿病的影响：PCOS患者通常会有高胰岛素血症，而高胰岛素血症患者容易出现糖尿病(diabetes mellitus，DM)及心脑血管疾病的症状，前期研究发现SCH也是导致葡萄糖代谢障碍的因素之一，SCH对PCOS患者的IR有着显著的影响，也会在一定程度上增加PCOS患者的DM患病风险。因此研究SCH与PCOS患者DM的效应关系可能有助于控制PCOS患者的血糖水平，降低PCOS患者的远期并发症发生风险，提高患者的生存质量。有实验发现PCOS伴SCH的患者组的空腹血糖水平与对照组相比显著升高，患2型糖尿病的几率也更高[24-25]，因此推荐对于患有SCH的PCOS患者常规应用二甲双胍可能达到较好的临床效果。同时，Rotondi等研究发现二甲双胍治疗SCH患者后，血清TSH水平明显降低，并且其作用与剂量无关，提示SCH可能与PCOS患者的高血糖有关。研究发现有以下几种机制可以用来解释这种作用(1)通过改变TSH受体的亲和力或者数量；(2)通过中枢多巴胺能的效应；(3)通过二甲双胍和TSH之间的相互作用[26]。提示在今后的临床实践中针对PCOS伴SCH的患者常规应用二甲双胍可能会有双向良性调节的作用。

二、SCH对PCOS患者肥胖的影响

肥胖是PCOS的常见特征，PCOS患者的肥胖率约为50%[27]，先前研究已经证实SCH能够导致体重增加[8]。虽然最近的一项研究显示，SCH不会增加肥胖育龄女性患PCOS的风险[26]。但是，也有研究发现TSH水平与肥胖的PCOS受试者胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关[28]。还有研究者实验发现SCH对PCOS患者的影响可能是通过对肥胖的影响而间接发挥作用，过胖的体重可能增加了PCOS和SCH相互之间的作用效应[29]，有学者建议关于肥胖的PCOS青年女性的初期诊治中应注意监测SCH[30]。Reinehr等人回顾性分析显示PCOS伴SCH的育龄女性的体质指数(Body Mass Index，BMI)与TSH的浓度呈正相关[31]，提示SCH可能与PCOS中的高BMI有关。还有学者发现PCOS也可能通过某种机制反过来导致SCH，并推测其机制可能是与肥胖和高BMI有关[21]。但是目前还不清楚SCH如何影响PCOS患者的体重及BMI，同样对于PCOS是否导致SCH也有待深入研究，但是肥胖被发现与二者的发病率都有一定关系。目前还不能确定SCH对PCOS患者体重的影响机制，下一步可以进行更多的实验研究证实二者之间的相互作用机制，以便更好地进行肥胖PCOS患者的体重管理与临床用药指导。

三、SCH对PCOS相关激素水平的影响

1.SCH对PCOS睾酮水平的影响：PCOS患者血清睾酮(testosterone，T)水平升高，并可能导致高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)。HA即血中雄激素的水平升高被认为是 PCOS的核心病理生理特征之一，并且研究显示过高的睾酮水平对PCOS患者的卵泡发育有抑制作用[17]，HA也是作为诊断PCOS的必要条件之一。因此许多学者探讨了SCH对PCOS患者HA的影响，但结果不尽相同。鉴于此，一项meta分析比较了PCOS伴SCH组与甲状腺功能正常的PCOS组的T水平，结果发现两组间没有统计学差异[13]。Rotondi等人研究也同样发现甲状腺功能正常的1 379例PCOS患者和266例PCOS伴SCH的患者的总T浓度相似(P=0.626)，而甲状腺功能正常的754例PCOS和96例PCOS伴SCH的患者的游离睾酮(free testosterone，FT)水平亦无统计学差异[26]。因此推测SCH对PCOS患者的T水平影响较小，但由于各实验组间的异质性较高，故其结果仍有可能出现误差，今后还需更多的临床实验来证明SCH是否会对PCOS患者的血清T水平产生不利影响。

2.SCH对PCOS患者LH/FSH的影响：PCOS患者血清LH/FSH的比值通常大于2，这也是PCOS的内分泌特征之一，虽然不作为诊断标准，但是在日常的临床实践中LH/FSH的比值也是许多临床医生关注的重要方面。有许多研究显示计算PCOS伴SCH的患者和甲状腺功能正常的PCOS患者的血清LH/FSH比值时，无论是LH、FSH还是LH/FSH都没有统计学差异[23,32-33]，提示SCH可能对PCOS患者的LH和FSH并没有显著的影响关系，但是由于研究数量和样本量的限制，对于此结果也应进行后续的实验验证。

3. SCH对PCOS其他激素水平的影响：还有学者研究了SCH对PCOS患者PRL及性激素结合蛋白(sex hormone binding globulin，SHGB)的影响，尽管结论不统一[32-34]，但是大部分研究并没有发现PCOS伴SCH的患者组与单纯PCOS对照组相比结果有统计学差异。所以可能预示SCH对PCOS的影响也不是通过改变PRL与SHGB来实现的，因此可以将研究重点转移到其他影响较大的方面。

四、总结

综上，SCH与PCOS的关系尚未完全明确，但多数研究证实PCOS伴SCH患者的TC、TG和空腹血糖浓度水平均高于甲状腺功能正常的PCOS患者，而高密度脂蛋白水平显著降低，提示SCH可能会加重PCOS患者的脂类和碳水化合物的代谢异常，但是目前还需要长期的研究来确定这些代谢异常所带来的远期临床危害。目前研究证实接受辅助生殖技术的PCOS伴SCH妇女在接受左旋甲状腺素替代治疗后可以明显改善其临床妊娠结局，提高活产率并能降低流产率[35]，此外，还有研究发现PCOS伴SCH的患者对枸橼酸克罗米粉(CC)诱导排卵的治疗反应可能较差[33]，因此对于育龄期尤其是有生育要求的PCOS伴SCH患者的早期诊治是必需的，需要明确的是不仅SCH能够对PCOS患者的临床表现产生影响，包括自身免疫性甲状腺炎等甲状腺疾病也被发现在PCOS患者中的发病率高于普通人群[36,28]。同样重要的是，鉴于目前SCH的诊断标准尚不统一，对于PCOS诊断前的SCH排除标准尚需更严格的标准制定[37]，2017年的一项meta分析认为将PCOS的SCH中的TSH阈值设定为2.5 mU/L最合适[38]。根据目前的研究结果来看仍没有直接证据支持应该积极治疗PCOS中的SCH[39]。目前实验结果仍存在争议，今后还需规范诊断标准，进行更多更大样本的实验以验证SCH与PCOS的临床相关性，以更好地指导PCOS患者的诊治。