雾化黏菌素的应用进展

李立，叶璟，胡蕾，谈林华

(浙江大学医学院附属儿童医院外科重症监护室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052)

医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)主要包括呼吸机相关性肺炎和非呼吸机相关性肺炎，是一种常见的医院感染，发病率和病死率均较高[1-2]。多重耐药革兰阴性菌，特别是耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的暴发给抗菌药物的选择带来极大挑战[3]。由于缺乏新的有效治疗药物，黏菌素成为临床治疗多重耐药革兰阴性菌HAP的关键选择之一[4-5]。但黏菌素聚阳离子/亲水结构特点限制了其对肺组织的渗透，因此根除微生物、改善临床症状均需高剂量、长疗程的全身抗生素治疗，但会产生耐药性和全身毒性(如肾毒性、耳毒性和一般毒性)[6-7]。而雾化吸入给药途径可直接为感染部位提供药物，同时最大限度减少全身暴露，从而降低抗生素的耐药性及不良反应的发生率[8-9]。目前雾化吸入黏菌素已广泛应用于支气管扩张和囊性纤维化患者[10]。但其在重症监护病房呼吸道感染患者中的作用仍存在争议。有证据表明，雾化黏菌素可有效治疗由多重耐药革兰阴性细菌引起的下呼吸道感染[11]。然而，欧洲临床微生物学和传染病学会建议，临床应避免使用雾化给药方式治疗成人呼吸道感染，因其药动学尚未完全阐明、有效性证据水平较弱，同时不良事件发生风险被低估的可能性较高[12]。现就雾化黏菌素的应用进展予以综述。

1 黏菌素的抗菌谱及剂量方式

多黏菌素是一种由多黏杆菌产生的具有抗菌活性的阳离子多肽，具有亲水性和亲脂性，主要包括A、B、C、D、E 5种类型，临床上以多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)最常见[13]。其中，黏菌素甲磺酸钠(colistin methanesulfonate，CMS)为黏菌素的甲磺酸盐形式，也是黏菌素的前药，无抗菌活性，需要在体内转变为有直接杀菌活性的成分才能发挥抗菌作用。CMS主要经胃肠外给药、雾化吸入给药或经鞘内/脑室内注射局部给药[2]。2013年第一届多黏菌素国际会议指出，黏菌素剂量应用国际单位(IU)或黏菌素活性基质(colistin base activity，CBA)的毫克(mg)数来表示，100万IU(MIU)相当于化学成分的CMS 80 mg，等于33 mg CBA[7]。而每毫克黏菌素相当于2.27 MIU，每毫克多黏菌素B相当于10 000 IU[14]。

黏菌素于1952年首次用于人类和兽医学[15]。其抗菌谱广泛，对多种革兰阴性菌具有较强的杀菌活性，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、志贺菌属、嗜血杆菌和沙门菌属等；但对变形杆菌、耶尔森氏菌以及柠檬酸杆菌、奈瑟菌、沙雷菌等革兰阴性菌的作用较弱，对革兰阳性菌几乎无效[16-17]。

2 黏菌素杀菌作用机制

革兰阴性菌外膜是维持细胞稳态的重要屏障，其外膜表面的脂多糖可限制其疏水性和对大分子抗生素的渗透，对细菌起到保护作用。脂多糖是革兰阴性菌细胞表面的主要成分，位于外膜的外部小叶，由疏水性脂质A(内毒素)、核心寡糖和远端多糖(O抗原)组成。核心寡糖可以将脂多糖锚定在外膜上，起到稳定器的作用；脂质A是脂多糖的重要组成部分，在细菌渗透性以及与细胞外部交换中起重要作用。正常情况下，脂质A上带负电的游离磷酸基团与脂多糖表面带正电的二价阳离子(钙离子和镁离子)结合可维持脂多糖稳定性[18]。多黏菌素带正电的二氨基丁酸残基可通过静电作用与脂质A上带负电的磷酸基团竞争性置换脂多糖上的二价阳离子(钙离子和镁离子)，从而破坏脂多糖的三维结构，进而破坏革兰阴性菌细胞膜的完整性；同时，也导致外膜渗透性增加，从而引起黏菌素进入细胞质并插入内膜，达到杀灭细菌的目的[19]。此外，多黏菌素还可通过囊泡接触途径和羟自由基途径抑制细菌呼吸酶活性，起到杀菌作用[20-22]。

3 雾化黏菌素的药动学与药效学

3.1药动学 与多黏菌素B不同，黏菌素主要以CMS给药。CMS主要通过肾小球滤过和肾小管排泄从血液中快速、大量清除。此外，CMS还可通过水解自发转化为黏菌素，这也是实现抗菌活性的必要步骤。其中，2/3的CMS直接由肾脏排泄清除，其消除半衰期为2～12 h；在肾功能正常的患者中，20%～25%的CMS转化为黏菌素[23]。不同品牌药物产品中甲磺化衍生物的不同成分均会影响其在体内的自发水解，甚至同一品牌不同批次药物产品之间其转化率也不尽相同，因此增加了药动学的复杂性。黏菌素的血药浓度受患者肾功能状态、是否进行肾脏替代治疗以及血液透析等影响，同时，CMS品牌和批次间的差异转化率也会影响黏菌素血药浓度，而雾化CMS可部分解决这一问题。

雾化CMS的药动学目前尚未明确，主要因为临床研究中很难评估肺间质药物浓度。在支气管肺泡手术期间，支气管分泌物对支气管镜的污染会影响抗生素雾化后肺泡上皮衬液(epithelial lining fluid，ELF)浓度的测定[24-25]，导致对间质药物浓度的严重高估[26-27]。Boisson等[28]通过评估12例感染黏菌素敏感革兰阴性菌的重症呼吸机相关性肺炎患者黏菌素雾化给药与静脉给药的药物浓度发现，雾化给药患者的ELF药物浓度为9.53～1137 mg/L，显著高于同一剂量静脉给药者(1.48～28.9 mg/L)，而雾化给药患者黏菌素血浆浓度(0.15～0.73 mg/L)较静脉给药患者(0.15～4.7 mg/L)低。研究还发现，在给药后1～8 h，ELF中CMS的平均浓度为1～20 mg/L，而ELF中的黏菌素浓度<6 mg/L[8]。

雾化吸入高剂量CMS可增加肺组织黏菌素浓度，但血浆黏菌素浓度仍较低(< 2 μg/mL)[8,29-31]。初始雾化CMS 2 MIU，CMS与黏菌素血浆浓度显示出非常相似的药动学特征，给药后30 min，CMS达到早期峰值浓度，而黏菌素达到峰值浓度约需3 h[8]。雾化CMS 2～3 d后，行每日3次，每次4 MIU重复雾化CMS，药动学特征类似，重复雾化CMS可导致CMS血浆浓度增加；当雾化CMS剂量由0.5 MIU增至4 MIU时，大多数呼吸道感染患者的黏菌素血浆浓度略有增加，但部分患者的黏菌素血浆浓度显著增加，甚至接近静脉给药后的浓度，且随着时间的推移趋于稳定[30]。

虽然雾化多黏菌素已应用于多重耐药革兰阴性菌肺炎患者的治疗，但目前尚无关于雾化给药剂量的建议。有学者建议，以ELF黏菌素稳态24 h药时曲线下面积(area under 24-hour curve,AUC24)50 mg·h/L 为目标，相当于约2 mg/L 的平均稳态药物浓度[32]。有研究显示，单剂量(1 MIU)雾化CMS后的AUCELF中位数(0～8 h)为29.8 mg·h/L，而AUC血浆中位数(0～8 h)为6.8 m·h/L[2，33]。可见，黏菌素在血液中的药动学数据并不能反映ELF黏菌素浓度，也不能预测其杀菌效果。

3.2药效学 雾化给药可增加ELF多黏菌素浓度，因此可应用雾化吸入多黏菌素的方式治疗危重患者的肺感染，以提高临床治愈率。Almangour等[34]比较CMS单独静脉给药与CMS静脉给药联合雾化吸入治疗135例多重耐药革兰阴性菌所致肺炎患者的疗效，结果发现，联合治疗的临床成功率显著高于单独静脉给药，同时联合治疗的微生物清除率也高于单独静脉给药。然而，Vardakas等[35]荟萃分析表明，黏菌素静脉联合雾化给药与黏菌素单纯静脉给药治疗相比，下呼吸道感染患者病死率的差异无统计学意义。还有研究通过比较单独雾化给药与静脉给药的疗效发现，黏菌素每日静脉给药4 MIU的患者总病死率为63%，而雾化给药(每日4 MIU)的总病死率为35%；若黏菌素每日增加至12～15 MIU甚至更高剂量时，静脉给药与雾化给药患者的总病死率相当(静脉给药患者病死率27%，雾化给药患者为24%)[2]。

4 不良反应

4.1全身不良反应 潜在的肾毒性是临床多黏菌素治疗中最常见的问题之一。黏菌素被确定为肾毒性的独立危险因素[36-37]。研究发现，多黏菌素肾毒性的发生率存在显著差异，波动于0%～70%[36]。这种差异性与原发疾病的严重程度、是否存在并发症、是否合并原发肾功能不全、每日多黏菌素剂量以及治疗持续时间等因素有关，同时也与临床肾毒性评估时的评判标准或是否存在造成肾毒性的其他附加因素有关。以标准化的肾毒性定义为基准进行研究，发现肾毒性发生率为20%～60%[36]。而Sahbudak Bal等[38]对104例败血症患儿的回顾性研究显示，接受黏菌素+其他具有肾毒性药物治疗的患儿肾毒性发生率约为10.5%，而单独使用黏菌素治疗的患儿均未发生肾毒性。

雾化吸入黏菌素造成的肾毒性会受到患者异质性、药物剂量和定义标准的影响，这对于区分肾毒性的真实发生率与原因均造成困扰。雾化吸入疗法可最大限度减少全身暴露，降低肾毒性。雾化吸入多黏菌素治疗呼吸道感染时患者肾毒性发生率为0%～30%，其中危重患者肾毒性的发生率较高[39]。一项针对革兰阴性菌所致肺炎患者的随机对照试验比较了静脉辅助吸入CMS与雾化吸入0.9%氯化钠注射液治疗患者肾毒性的发生率，结果发现，与雾化吸入0.9%氯化钠注射液者相比，静脉辅助吸入CMS患者肾毒性的发生率并未增加[40]。

一项研究比较黏菌素雾化吸入与静脉给药治疗革兰阴性菌呼吸机相关性肺炎患者的疗效，结果发现，与静脉给药患者相比，雾化吸入黏菌素患者肾毒性的发生率显著降低，且肾毒性的发生率会随着给药剂量的增加而增加。当雾化吸入黏菌素每日总剂量为4 MIU时，患者肾毒性发生率为5%，当雾化吸入黏菌素每日总剂量为5～6 MIU时，患者肾毒性的发生率可升高至23%[2]。另一项关于雾化黏菌素相关肾毒性风险因素的多变量分析显示，黏菌素使用持续时间、基线血清肌酐、基线肾小球滤过率和基线尿素氮水平均与雾化黏菌素的肾毒性相关，而使用黏菌素的持续时间和基线肾功能可能与雾化黏菌素相关的肾毒性有关[41]。因此，为了减少肾毒性，建议在治疗前短期雾化吸入黏菌素并评估基线肾功能。

随着用药时间的延长，黏菌素在神经元细胞中累积，产生线粒体活性氧类，从而诱导氧化应激，引起神经毒性[7,42]；同时，也可能出现皮肤色素沉着[43]以及肺毒性、低镁血症、低钠血症、低钾血症等电解质失衡等不良反应[44-45]。因此，临床应避免长时间、大剂量给药，同时应注意检测ELF血药浓度、调整给药剂量以及检测可能的毒性反应。

4.2支气管痉挛 除肾毒性及神经毒性外，雾化吸入多黏菌素的另一问题是局部不良反应，主要包括支气管痉挛、咳嗽和喘息，特别是有囊性纤维化或严重低氧血症的患者[12,46]。Vardakas等[39]荟萃分析发现，在373例接受雾化CMS单一疗法治疗的呼吸机相关性肺炎和呼吸机相关性气管支气管炎患者中，有7例患者出现支气管痉挛。支气管收缩的机制目前尚不明确，可能由气道的化学刺激和组胺释放所致。

研究发现，活性多黏菌素(即多黏菌素B和黏菌素，但不是CMS)可诱导线粒体氧化应激，导致浓度和时间依赖性炎症，当黏菌素浓度>2 000 mg/L时可导致细胞凋亡[43]。另有研究表明，当ELF黏菌素浓度达到607 mg/L且给药24 h可诱导健康大鼠轻微的肺部炎症[28]。还有研究发现，人或动物的最大ELF浓度几乎均小于1 000 mg/L[29,39,47]，因此临床治疗剂量的黏菌素相对安全。

4.3诱导耐药性风险 既往研究曾报道与雾化吸入相关的黏菌素耐药性或敏感性降低的散发病例[48-49]。但雾化吸入黏菌素后出现新耐药菌的比例低于静脉注射[50-51]。Hsieh等[49]对采用黏菌素雾化治疗的12例鲍曼不动杆菌肺炎患者和16例鲍曼不动杆菌定植患者随访发现，1例鲍曼不动杆菌肺炎患者和4例鲍曼不动杆菌定植患者的最低抑菌浓度均增加2倍，其中包括1例出现黏菌素耐药性的患者。Choi等[48]研究发现，在接受黏菌素治疗的12例鲍曼不动杆菌肺炎患者中，3例患者发生黏菌素耐药性，耐药发生的中位时间为7 d(5～19 d)，3例患者均通过持续吸入黏菌素治疗取得良好疗效。长期雾化吸入治疗的耐药风险高于短期治疗，因此对于长期雾化吸入治疗的患者可采用间歇或轮换用药策略，以减少耐药菌的产生。

5 雾化给药技术及剂量选择

5.1雾化给药技术 对于机械通气的患者，大部分雾化抗生素会在回路中沉积而不能输送给患者；约70%的雾化抗生素可到达囊性纤维化自主呼吸患者的支气管；不到40%的雾化抗生素可到达呼吸机相关性肺炎患者的肺实质[52]。呼吸同步网状雾化器是由软件驱动的设备，可监测吸气流量、呼吸频率和吸气时间，通过将气溶胶的产生限制在吸气阶段，显著延长雾化时间，同时增加药物在管路中的沉积量[26,53]。因此，临床医师可通过优化CMS的肺沉积为呼吸机相关性肺炎危重患者提供杀灭细菌需要的特定雾化策略：①优先使用振动网状雾化器；②使用容量控制通气，连续雾化而不是呼吸同步雾化；③使用专门设计的具有光滑内表面的呼吸回路，以减少湍流和回路沉积；④使用短效镇静剂以避免患者与呼吸机不同步；⑤避免使用吸入气体的加热加湿器，从而避免大量捕获和凝结气雾化颗粒[10,24,54]。

5.2雾化剂量选择 因CMS的药动学/药效学特性及出色的支气管耐受性[34]，故推荐其雾化剂量为15 MIU/24 h(200 000 IU/kg)[24,54]。若优化雾化技术，可获得更高的黏菌素肺组织浓度。受感染的肺可充当CMS储存库，使其缓慢自发水解为黏菌素，发挥连续、有效的细菌杀灭作用。肺内CMS可部分扩散至全身，导致17%的雾化剂量被肾脏迅速消除[29]。为了使每次雾化时间为≤60 min，可以行3次/24 h 5 MIU的雾化[11]。有学者建议，黏菌素临床初始剂量为每次30 mg CBA，每次8～12 h，对治疗无反应的呼吸道感染患者可考虑增加剂量，通常可增至75～250 mg CBA/12 h[24,39,54-56]，这可能会增加黏菌素的肺浓度，但其安全性需要更强有力的临床试验评估。

目前我国尚无雾化专用的黏菌素剂型，但黏菌素优化使用国际共识性指南提出，甲磺酸盐黏菌素或多黏菌素B均适合用于雾化治疗[57]。《成人抗感染药物治疗下呼吸道局部应用专家共识》中推荐，对于多重耐药革兰阴性菌所致的呼吸机相关性肺炎，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的毒性反应无法通过增加药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染治疗的基础上辅助性吸入氨基糖苷类药物或多黏菌素类抗感染药物[53]。

6 小 结

目前HAP仍是住院患者的常见并发症，而黏菌素是临床治疗HAP感染的有效手段之一。但黏菌素全身给药时ELF浓度低以及其全身不良反应均影响临床疗效，因此雾化吸入黏菌素已成为目前临床治疗多重耐药革兰阴性菌肺炎的重要选择。但目前关于雾化吸入黏菌素的剂量、频率以及持续时间等最佳给药方案尚未达成共识。高雾化黏菌素剂量可显著提高疗效，但也应注意相关临床不良反应的发生风险。虽然雾化吸入黏菌素可作为革兰阴性菌下呼吸道感染的单一疗法，但尚需更多临床数据评估其有效性。因此，雾化黏菌素在治疗多重耐革兰阴性菌相关HAP方面的应用仍需进一步深入研究。