复发性口腔溃疡与免疫相关因素水平变化的研究进展

许郑林，王蕾，靳泳秀，侯建章

(1.沧州医学高等专科学校病原生物与免疫学教研室，河北 沧州 061001； 2.河北医科大学，石家庄 050017；3.沧州市人民医院肝胆胰外科，河北 沧州 061001)

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer，ROU)是口腔黏膜的一种常见病，以口腔黏膜各部位反复发作的溃疡为特征，可累及口腔所有部位黏膜。在黏膜出现单发或多发的圆形或椭圆形的溃疡，也称为口疮。ROU患者口腔溃疡部位灼热疼痛，尤其是ROU发作期间更严重。大部分ROU不经治疗有时1～2周也可自愈，但具有常年反复发作的倾向。ROU患者全身症状不明显，且无年龄差别，一般无特异性的治疗方法。ROU有时因经久不愈而表现为顽固性溃疡甚至癌变的可能，导致预后不佳[1]。ROU的病因较为复杂，其发生发展与多种因素综合作用有关[2-3]。近年来ROU发病与机体免疫因素相关性的研究报道较多，机体免疫因素是ROU发病的重要因素之一，免疫指标水平异常变化在ROU的发病机制中占有重要地位[2]。ROU与细胞免疫(T淋巴细胞亚群)、体液免疫[免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、补体]以及细胞因子[如白细胞介素(interleukin，IL)、γ干扰素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]等免疫因素水平异常变化显著相关。现就ROU与免疫相关因素水平变化的研究进展予以综述。

1 细胞免疫(T淋巴细胞亚群)与ROU

T淋巴细胞亚群在机体发挥免疫应答时具有不同的免疫效应，它们相互平衡以维持机体正常免疫状态。ROU是一种与免疫活性细胞特别是T细胞亚群失衡有关的疾病，尤其是CD4+T细胞(辅助性/诱导性T细胞)和CD8+T细胞(抑制性/细胞毒性T细胞)在ROU发病中的研究较多。CD4+、CD8+T细胞是免疫调节的重要调控细胞，CD4+/CD8+比值是反映细胞免疫状态的重要指标。大多数研究证明，T细胞在ROU的发病机制中发挥重要作用，在ROU发作期，CD3+T、CD4+T细胞下降，而CD8+T细胞数量明显增多，导致CD4+/CD8+比值下降，T细胞亚群处于失调状态[4-8]。而溃疡期CD8+T细胞数量增加，细胞免疫调节异常，易将黏膜上皮细胞当作靶细胞进行杀伤，进而引起口腔溃疡[8-9]。同时，T淋巴细胞亚群的数量和比值变化也可导致细胞因子分泌紊乱，影响机体正常免疫功能，增加对感染因子的易感性[8-9]。

ROU患者采用增强免疫功能制剂或中西医结合方法等治疗后，可以纠正T淋巴细胞亚群的失衡状态，改善细胞免疫功能，促使炎症消除、症状减轻、溃疡部位愈合，同时降低复发率[10-12]。因此，在ROU治疗过程中监测T淋巴细胞亚群各细胞的变化及细胞免疫功能具有重要意义。

2 体液免疫

Ig及补体均参与体液免疫效应。抗原抗体反应形成免疫复合物引起免疫应答，也可以导致超敏反应；补体被激活后可以产生多种生物学活性物质，既能增强机体的防御能力，也能引起机体的炎症损伤。

2.1Ig与ROU Ig是由浆细胞产生的具有多种生物学效应的免疫分子，多项研究探讨了Ig与ROU发病的关系，但各报道的结论不同。有研究发现，ROU患者IgA、IgM、IgG水平与正常人群相比无明显变化，且治疗前后无明显差异，认为ROU与Ig无相关性[13-16]。

另有研究发现，ROU患者IgG、IgM、IgA水平均升高，治疗后均有明显下降，认为ROU患者在患病期间Ig水平升高，说明由Ig形成的体液免疫功能增强，导致机体阻止毒素、病原体等侵袭机体细胞的能力增强[17]，但这种情况是否有利于患者病情的恢复好转以及与病程的关系等还有待进一步研究。有研究发现，ROU患者IgG、IgM、IgA水平下降，且ROU的病程越长、短期内复发次数越多，IgA、IgG等下降越明显[18]。IgG、IgM和IgA水平下降表明病原体入侵机体的机会增加，体液免疫对于局部黏膜的保护作用降低，毒素、病原体等对局部黏膜的损伤增加，不利于病情恢复。

综上所述，研究ROU患者Ig水平变化与病情转归、病程的关系以及阐明Ig是否具有双向免疫调节作用具有重要意义，能否通过改善ROU患者体液免疫状态，增强机体抗感染因子的功能有待进一步研究。

2.2补体与ROU 补体不仅参与非特异性免疫反应，也参与特异性免疫反应，通过免疫作用以及炎症反应等增强机体的防御能力。多项研究探讨了ROU与补体的相关性，但不同研究的结果和观点不同。有研究发现ROU患者补体水平正常，补体与ROU的发病无相关性，并认为T淋巴细胞亚群的变化是ROU发病的重要因素[14]；有研究显示，ROU患者血清C3或C4水平明显高于健康成人，补体具有炎症介质作用，通过介导炎症反应，损害自身黏膜组织成分，进而引起局部溃疡[17]。但另有研究发现，ROU患者C3、C4水平明显降低，而治疗后血清C3、C4均升高，认为补体参与介导ROU的炎症反应，使C3、C4被消耗而造成下降[4，6，13，16]。

由于免疫复合物形成后，补体协助抗体清除病原体的同时也产生炎症介质导致组织损伤，探讨ROU补体水平变化及与病程的关系，有利于制订ROU不同阶段的治疗方案，也可为研究ROU的病因提供依据。

3 细胞因子与ROU

细胞因子是一类由免疫细胞等合成、分泌且具有免疫调节功能的可溶性小分子糖蛋白，通过介导免疫应答抗感染、抗肿瘤等维持机体的生理平衡，也可通过介导炎症反应参与疾病的发生发展。细胞因子在调节免疫细胞、介导T和B细胞活化、增殖与分化以及炎症反应中起重要作用。

3.1IL-2与ROU IL-2为调控免疫应答的重要因子，主要由活化的T细胞产生，并可诱导活化T、B细胞增殖分化和产生细胞因子，具有多种生物活性。但不同研究ROU患者IL-2水平变化的结论不同。

有研究检测发现ROU患者IL-2水平升高，认为IL-2作为致炎细胞因子分泌增加可加重炎症反应，从而加重溃疡[5，7，11]。如降低血清IL-2的表达水平，可以减轻机体细胞炎症水平，有利于控制炎症反应，促进溃疡愈合[19-20]。

另有研究显示ROU患者IL-2水平下降，但不同研究的观点不同：有研究认为IL-2下降导致T细胞、B细胞增殖、分化和活化的功能降低，因此IL-2水平下降不利于机体免疫功能调控及组织修复，不利于溃疡愈合，而导致ROU发生及病情加重[18，21-22]；有研究认为IL-2水平降低可影响B淋巴细胞的增殖、分化及巨噬细胞抗原呈递和抗感染能力，不利于杀菌和创面愈合，而导致ROU发生[21，23]；由于IL-2生物学效应广泛，IL-2活性降低可导致机体免疫功能某些或某个环节异常而导致ROU发生[16，22]。IL-2水平表达下降的ROU患者应用药物或补充外源性IL-2治疗后，口腔溃疡愈合加快，IL-2水平升高[1，10，22-23]。

总之，ROU患者IL-2水平紊乱失衡导致机体免疫功能异常，影响口腔黏膜的自我保护和抗感染能力。因此，调节机体IL-2水平，恢复正常免疫功能，有利于促进黏膜溃疡面修复。

3.2γ干扰素、IL-4与ROU γ干扰素和IL-4与CD4+T细胞的亚群分布有关。γ干扰素是由辅助性T细胞(helper T cell,Th)1分泌的促炎因子，主要由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，具有较强的免疫调节作用。IL-4是Th2细胞主要分泌的抑炎因子，引起抗炎症反应。当机体Th1/Th2细胞平衡被打破时可引起免疫功能紊乱，导致γ干扰素、IL-4以及γ干扰素和IL-4比值变化[24]。

有研究报道，ROU患者γ干扰素水平升高，且溃疡程度与γ干扰素水平密切相关。溃疡面积越大、数量越多，γ干扰素水平越高，治疗后γ干扰素水平下降，故认为γ干扰素是形成口腔溃疡的重要炎症因子[22，24-25]。但另有研究报道，ROU患者的γ干扰素分泌下降，药物治疗后，γ干扰素水平升高[5，8，12]。因此，在ROU治疗过程中监测γ干扰素水平，可以指导治疗方案的调整，以恢复免疫平衡状态，促进溃疡愈合。还有研究显示，ROU患者IL-4的分泌增加，血清IL-4水平升高，同时γ干扰素以及γ干扰素和IL-4比值也增高，而治疗后外周血γ干扰素、IL-4、γ干扰素和IL-4比值显著降低，也进一步证实了Th1/Th2细胞失衡在ROU发病中的作用[23-24]。另有研究报道，ROU患者IL-4水平明显下降，药物干预治疗后，IL-4表达水平升高[26]。

因此，ROU的发病机制与γ干扰素、IL-4等免疫功能异常相关，在ROU的治疗中，纠正γ干扰素、IL-4紊乱也是重要治疗原则之一。

3.3IL-10、IL-12与ROU IL-10和IL-12也是免疫调节的重要因子。IL-10可促进B细胞增殖，抑制Th1细胞及其因子的产生，导致细胞免疫受到抑制；IL-12能促进T淋巴细胞和自然杀伤细胞的分化增殖，是介导细胞免疫的关键因素，因此IL-12水平降低可抑制细胞免疫。通过研究ROU患者外周血IL-10及IL-12水平的变化，发现IL-10水平升高而IL-12水平降低，证实了ROU患者存在细胞免疫功能低下或处于抑制状态[27]。多项研究结果发现，ROU患者外周血中IL-10水平显著增高，表明IL-10在ROU发病中有重要作用[20，28]。经临床药物治疗后，ROU患者血清IL-10水平显著下降，炎症反应减轻，溃疡愈合加快[20，27]，因此调节IL-10、IL-12水平，有利于减轻炎症反应，减少ROU复发。

但有研究发现急性期ROU患者IL-10水平降低可能与其刺激上皮细胞增殖有关，表明IL-10水平降低可导致溃疡愈合过程延长不愈[19，29]。因此，IL-10、IL-12水平变化是导致ROU患者免疫功能紊乱或抑制以及溃疡不易愈合的重要原因，与ROU的致病机制有关。

3.4IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23与ROU ROU患者IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23表达水平均可出现异常，说明其在ROU的病情进展过程中发挥炎症反应等作用，参与ROU的发生。

IL-1为致炎细胞因子之一，能刺激IL-2、IL-6、IL-8等其他细胞因子的产生并相互影响。此外，IL-1对中性粒细胞等具有趋化作用，可引起中性粒细胞等聚集导致炎症。有研究发现ROU患者IL-1水平升高，治疗后IL-1水平降低，表明IL-1在ROU致病机制中具有重要作用[15，30]。因此，ROU在治疗时，可通过抑制IL-1的合成、分泌，以有效地抑制口腔黏膜局部的炎症反应，促进ROU愈合。

IL-6也是促进B、T细胞活化，参与免疫应答及炎症反应的关键成分。研究发现，ROU患者血清IL-6水平明显升高，可引起机体多种炎症反应，加重炎症损伤，进一步加重口腔溃疡[7]。而通过药物调节患者的免疫功能，纠正免疫功能紊乱，降低血清IL-6水平后，可以达到促进口腔溃疡愈合的目的，说明降低ROU患者IL-6水平可能是有效治疗ROU的机制之一[9，11，15，20]。因此，ROU的发生与IL-6水平变化相关。

IL-8是由单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞等细胞产生的一种炎症因子。有研究通过药物抑制ROU炎症因子，可降低血清IL-8水平，对ROU有较好的治疗作用[31]。IL-8可加重口腔黏膜炎症损伤，参与溃疡发生过程，但具体作用机制仍不明确，有待进一步探讨。

IL-17也是重要的炎症介质，具有较强的促炎作用；IL-23是诱导炎症反应作用强烈的细胞因子之一。有研究发现ROU患者IL-17、IL-23水平显著增高，且与病情严重程度以及ROU反复发作呈正相关[32-33],治疗后IL-17水平下降[22，34]。因此，IL-17、IL-23在ROU致病机制中也有重要作用。

3.5TNF-α与ROU TNF-α主要是由单核巨噬细胞产生的具有广泛生物学活性的细胞因子，可诱导多种细胞产生细胞因子及炎症介质，具有抗肿瘤、免疫调节、抗感染及促炎症反应。多项研究证明ROU患者TNF-α水平明显升高，说明TNF-α参与ROU的发病过程，并表现出明显的促炎作用[5，7-8，12，18-19]。TNF-α能够促进机体分泌IL-2、IL-6、IL-10等炎症因子，破坏细胞因子网络平衡，且TNF-α水平与病情严重程度密切相关，即病情越重，TNF-α水平越高[19]。当通过药物治疗ROU并取得较好的疗效时，TNF-α水平显著降低[1，8-10，12，20]。因此，通过测定ROU患者治疗前后TNF-α水平，有利于判断预后。故进一步探讨TNF-α与ROU患者免疫功能状态的关系以及治疗前后TNF-α水平变化的原因，有利于明确ROU的发病机制。

4 小 结

目前，ROU的发病机制仍不明确。以上研究显示，ROU患者免疫相关因素水平发生异常，说明ROU与患者免疫相关因素水平密切相关。T淋巴细胞亚群、Ig、补体以及各种细胞因子之间并非独立存在，它们相互促进、相互制约而处于平衡状态。在ROU患者发病过程中，这些免疫因素的表达水平失衡，导致机体免疫功能紊乱，引起炎症、溃疡等组织损伤。同时，这些免疫相关因素相互之间的级联反应可进一步加重ROU炎症、溃疡等组织损伤[7]。因此，测定免疫相关因素的水平变化，分析免疫功能状态，可为进一步研究ROU的病因以及免疫因素在ROU发病机制中的作用提供依据。ROU的发生除免疫因素外，其他一些因素也可诱发ROU[35-36]，这些因素是否影响免疫相关因素水平而导致ROU的发生发展，有待于进一步研究。