反式脂肪酸对血脂代谢异常相关疾病的危害及机制

严靖，孙沁梅，冯琴，，c

(上海中医药大学附属曙光医院a.肝病研究所，b.上海市中医临床重点实验室，c.肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海201203)

血脂是血清胆固醇、三酰甘油和类脂等的总称，血脂异常主要以低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL－C)或总胆固醇升高为特点。研究显示，中国成人血脂异常率高达40.40%［1］。血脂异常是诱发心血管疾病的危险因素，据预测，2010—2030年由于人群血清胆固醇水平升高导致我国心血管病增加约920万例［2］，包括心脑血管疾病在内的慢性疾病严重威胁我国居民健康，已经成为影响国家经济社会发展的重大公共卫生问题［3］，这与我国国民生活水平明显提高、饮食习惯发生改变等密切相关。《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》［1］中明确提出，血脂异常与饮食和生活方式密切相关，饮食治疗和改善生活方式是治疗血脂异常的基础措施，建议所有血脂异常患者每日摄入反式脂肪酸(trans fatty acid，TFA)的总量不应超过规定上限，高胆固醇血症者TFA摄入量应小于总能量的1%。TFA是含有反式非共轭双键结构不饱和脂肪酸的总称，具有稳定性好、口感好、加工功能性好等特点，被广泛用于食品加工中，包括糕点、比萨、汉堡、三明治、饼干、面包、油条、奶茶等［4］。食物TFA的摄入不仅是高脂血症的危险因素，也直接影响冠心病等疾病的发病率及预后。现就TFA对血脂代谢的危害及机制予以综述。

1 TFA的概念及其摄入情况

1.1 TFA的定义、分类及食物来源 TFA是分子中含有一个或多个反式双键的非共轭不饱和脂肪酸。TFA的脂肪酸链上至少含有一个碳碳双键，而天然TFA中的双键多为顺式，氢原子位于碳链的同侧，如果与形成双键的碳原子相连的两个氢原子位于碳链的两侧则称为TFA［5］。

饮食中的TFA主要有天然型和工业型，通过细菌生物氢化作用在反刍动物的肠道中天然合成，并存在于牛羊肉和奶制品中的微量TFA，被称为天然TFA;通过对植物油进行部分氢化和除臭，并在高温条件下加热植物油过程中产生的TFA被称为工业TFA(industrial trans fatty acids，iTFA)［6］。天然TFA在乳制品和反刍动物肉中脂肪中的比例最高不超过5%，相反，iTFA在人造黄油和其他硬化油中则占总脂肪的60%［7］。与天然TFA相比，iTFA在食物中能量占比更高，人体摄入量更大，对于健康的影响也更显著。

氢化植物油属于iTFA的一种，是TFA最主要的食物来源。因加工工艺不同，在不饱和脂肪酸氢化过程中产生的TFA占比会有所不同，一般TFA占油脂含量的8%～70%，以反式－9－十八碳烯酸(反油酸)为主。氢化植物油熔点和烟点更高，与普通植物油相比，它不仅能够维持食物美观外形，还可以减少油烟;且其优良的氧化稳定性能够预防食物变质，因此氢化植物油制成品更有利于储存和运输。同时，氢化植物油还能够提升成品的味道与风味，且成本更廉价，如人造黄油、咖啡伴侣、珍珠奶茶、油炸薯条、薯片、西点等含有氢化油或使用氢化油油炸过的食品均含有TFA。

1.2 TFA摄入情况 2012年国家食品安全风险评估专家委员会对我国居民TFA摄入水平进行了评估，按供能比计算，TFA主要来自加工食品，占71%，其中以植物油来源最高，约占50%，如植物人造黄油蛋糕、含植物脂末的奶茶等;且专项检测显示，主要以威化饼干、夹心饼干、奶油蛋糕和奶油面包等烘焙食品的TFA含量较高，个别食品TFA含量超过3.0 g/100 g，饼干、糕点和面包三者TFA摄入的贡献率之和约9%［8］。此外，随着日常现制奶茶的普遍，奶茶中TFA的摄入情况也不容乐观。调查显示，2019年一线城市奶茶店日均销量在100杯左右，全国现制茶饮消费总量达到127.8亿杯［9］。一项使用气相色谱法测定奶茶中TFA含量的研究显示，10款市售奶茶中均含有TFA，其中4款奶茶TFA含量(2.65～3.36)g/100 g［10］，以红枣味蒙古奶茶和经典奶茶为甚。而《中国居民膳食指南(2016)》［11］中明确提出，我国2岁以上儿童和成人膳食来源于食品工业加工产生的TFA最高限量为膳食总能量的1%，大致相当于2 g，表明我国居民摄入TFA存在超标情况。

2 TFA对血脂代谢的危害

血脂代谢异常指人体内脂蛋白，主要包括总胆固醇、LDL－C、三酰甘油升高和(或)高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL－C)降低等的代谢异常，临床分型主要有高胆固醇血症、高三酰甘油血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。与其他任何一类脂肪相比，TFA对血脂的不良影响更明显。与等热量的碳水化合物、饱和脂肪酸或顺式不饱和脂肪酸相比，TFA会升高LDL－C，降低HDL－C［12］，使总胆固醇与HDL－C比例升高。此外，TFA通过增加血液中甘油三酸酯和α－脂蛋白的水平、减小低密度脂蛋白颗粒的粒径，对血脂代谢产生有害影响［13］。

TFA对血浆胆固醇浓度和脂蛋白代谢均有影响［14－17］。瓦赫宁根大学的一项随机交叉试验中，与棕榈酸和月桂酸饮食相比，TFA饮食可使总胆固醇和LDL－C水平分别升高5.8%和13.9%，并使血清HDL－C水平显著降低12%［14］。啮齿动物模型也证实了TFA升高血浆低密度脂蛋白的作用。与富含多不饱和脂肪酸的等热量饮食相比，连续16周反油酸饮食使低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠模型血浆总胆固醇、LDL－C和三酰甘油水平分别增加5.5倍、3.2倍和3.8倍，而血浆HDL－C浓度无明显差异［15］。在相同实验条件下，对相同动物模型进行的另一项独立研究也显示，血浆总胆固醇、LDL－C、三酰甘油水平分别增加2.1倍、1.7倍、4.2倍，而HDL－C水平降低［16］。一项关于TFA消耗量对低密度脂蛋白颗粒电泳特性影响的研究发现，随着饮食中TFA含量的增加，低密度脂蛋白粒径呈剂量依赖性显著降低［17］。

血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素之一。LDL－C水平升高是冠心病的强预测因子，导致动脉粥样硬化性心脏病的患病风险增加［18－19］。此外，食源性TFA会直接影响冠心病等疾病的发病率及预后［20］。诸多流行病学研究发现，iTFA的消耗与冠心病的发作和进展存在强相关性［21－23］。另有荟萃分析证实，TFA的摄入与全因死亡率、总冠心病患病率和冠心病死亡率呈正相关，TFA作为能量来源，其摄入每增加2%，冠心病患病风险增加25%，冠心病死亡率则增加31%［24］。

一项关于TFA的摄入与冠心病病变关系的研究中，通过气相色谱法确定了111例冠心病患者与120名年龄匹配的健康对照组的脂肪酸谱，并用Gensini分数评估冠状动脉疾病的严重程度，发现TFA的过量摄入可能会加速动脉粥样硬化病变的形成、炎症和脂质过氧化应激的诱导，进而加重冠心病病变［25］。

3 TFA导致血脂代谢紊乱的作用机制

目前，不同研究对于TFA增加罹患血脂代谢紊乱风险的机制尚未达成统一认识。TFA会影响生理过程的调节，如脂质代谢、炎症、氧化应激、内质网应激、自噬和细胞凋亡，其中诱导血脂异常［26］、加重炎症［26］和促进氧化应激［27］的作用最显著。

3.1 诱导血脂异常 载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是脂蛋白中的蛋白部分，在脂蛋白代谢中具有重要的生理功能。血脂不溶于水，必须与Apo结合形成脂蛋白才能溶于血液，并被运输至组织进行代谢。Apo主要有ApoA－Ⅰ、ApoB两种，ApoA－Ⅰ是HDL－C的主要结构蛋白，其浓度可直接反映HDL－C的水平;ApoB则是LDL－C的主要结构蛋白，其浓度可直接反映LDL－C的水平［28］。在体外实验中，TFA通过抑制ApoB降解或刺激三酰甘油合成，从而促进ApoB的分泌，与棕榈酸或油酸预培养的细胞相比，经反油酸预培养HepG2细胞中的ApoB100分泌率明显更高，升高2～3倍;TFA还会降低脂质/ApoB的比例，减小肝细胞产生的含ApoB100的脂质颗粒粒径［29］。TFA在人体研究中的作用与体外实验结果相似，可降低低密度脂蛋白ApoB100分解代谢的速率以及LDL－C颗粒的大小，提高ApoA－Ⅰ分解代谢的速率，从而影响血清脂质水平，升高ApoB/ApoA－Ⅰ比值。有研究证明，在检测心血管疾病风险方面，ApoB/ApoA－Ⅰ比值与LDL－C为互补关系，ApoB/ApoA－Ⅰ比值越高，动脉粥样硬化的患病风险越高［30］。

此外，TFA还能够升高血浆胆固醇酯转移蛋白的血浆迁移率。胆固醇酯转移蛋白是胆固醇酯从高密度脂蛋白转移到低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白胆固醇的关键酶［6］。一项为期9周的研究中，通过测量血清样本胆固醇酯转移蛋白的活性水平发现，与硬脂酸和亚油酸饮食相比，TFA摄入所导致的胆固醇酯转移蛋白活性增加会降低HDL－C水平，并升高LDL－C和极低密度脂蛋白胆固醇水平［31］。

3.2 加重炎症 TFA可通过激活炎症促进动脉粥样硬化［32］。动脉粥样硬化是一个脂质驱动过程，也是一种炎症性疾病，其特征是巨噬细胞泡沫细胞在血管壁积聚，触发许多炎症介质分泌，并导致其他免疫细胞的聚集。与TFA的顺式异构体相比，TFA增强了由细胞外ATP诱导的凋亡信号调节激酶1的激活，致使细胞凋亡显著，并可增强巨噬细胞样细胞系RAW264.7中凋亡信号调节激酶1－p38途径的活化［33］。TFA通过靶向定位凋亡信号调节激酶1促进细胞外ATP诱导的细胞凋亡，这是一种TFA促使炎症信号转导和细胞死亡的新途径，可进一步诱导动脉粥样硬化。

一项针对健康男性的随机对照试验中，与每日饮食不含TFA组相比，持续5周每日摄入占总能量8%的iTFA组血浆C反应蛋白水平增加3.4倍［34］。对分别以大豆油、人造黄油和黄油作为每日脂肪来源的中度高胆固醇血症患者的研究显示，各组持续其饮食32 d，与大豆油组相比，人造黄油组患者外周血单核细胞中肿瘤坏死因子－α、白细胞介素－1β和白细胞介素－6水平显著升高［35］。

在易患动脉粥样硬化的低密度脂蛋白受体敲除小鼠动物模型中，与富含多不饱和脂肪酸饮食相比，连续16周反油酸(从部分氢化大豆油中提取)饮食显著增加了炎症细胞因子白细胞介素－6的释放量，约增加1.5倍;腹主动脉中CC趋化因子配体2、肿瘤坏死因子－α和白细胞介素－6表达升高2倍以上，且TFA饮食小鼠主动脉内膜巨噬细胞活化明显增加［15－16］。

3.3 促进氧化应激 正常情况下，氧自由基反应和脂质过氧化反应处于平衡状态，一旦这种平衡失调就会引起一系列氧自由基连锁反应，致使大面积细胞损伤，出现脂质过氧化。由于TFA衍生的磷脂的膜胆固醇亲和力较顺式类似物更高，摄入的TFA通过介导活性氧类改变细胞膜的结构、组织和组成，进而对细胞产生有害作用［36－37］。

对稳定型心绞痛、心肌梗死以及健康对照受试者的血浆进行全面的代谢组学分析发现，与健康对照组和稳定型心绞痛组相比，心肌梗死组血浆中与脂质过氧化途径相关的脂质(氧化磷脂、异前列腺素和前列腺素的异构体等)均显著升高，证明了氧化应激诱导的脂质过氧化是冠心病的强预测因子［38］。在低密度脂蛋白受体敲除小鼠模型中，与5%油酸饮食相比，持续8周5%反油酸饮食会增加超氧化物的生成、加重动脉粥样硬化病变，并增加主动脉血管壁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达;同时体外实验证实，反油酸上调了平滑肌细胞中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和炎症细胞因子的表达［39］。

4 小 结

iTFA是血脂异常的危险因素，危害人体健康。随着氢化植物油技术在食品工业中的普及，iTFA成为人类摄入TFA的主要食物来源。TFA主要通过诱导血脂异常、加重炎症和促进氧化应激影响血脂代谢紊乱相关疾病的发生及预后。丹麦是第一个立法限制食品TFA含量的国家，此举降低了该国冠心病的死亡率［40］，随后多个欧洲国家/地区采用了类似措施［41］。在iTFA摄入量较低的国家(如澳大利亚)，消除iTFA可以经济有效地改善健康，Markov队列模型评估显示，禁止iTFA可以降低缺血性心脏病的发病率和死亡率，且可能是降低社会经济和城乡双重不平等对健康影响的极具成本效益的策略［42］。2019年世界卫生组织的指导意见提出，5年内在全球食品供应中停用工业生产的TFA［43］。限制食品TFA已经得到全球普遍认可，减少摄入含TFA的食物可能成为防治血脂异常相关疾病的有效手段，对改善人们健康水平、提升公众健康意识具有重要作用。