OCTA图像标记物在糖尿病视网膜病变诊治中的应用进展

胡秋明，李昊宇，李 晛，赵王华，吴西西

（1.广西医大晶亮眼科医院，广西 南宁 530021；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是世界三大致盲眼病之一，也是发达国家成年人获得性盲的主要原因。普及眼底图像筛查DR 对于需要进一步检查或实施治疗的患者格外必要，起到早发现、早治疗的重要作用，以挽回更多的“可避免盲”。由糖尿病引起的周围神经损伤介导的视网膜血管病变是糖尿病视网膜病变的主要发病机制［1］，尽早探测视网膜血管异常是对DR诊断和分期的重要手段。荧光素眼底血管造影（fundus fluorescence angiogra⁃phy，FFA）可较为直观地观察视网膜血管，但是检查存在创伤和潜在的造影剂相关不良反应，且较为费时。而光学相干断层扫描血管成像（optical coher⁃ence tomography angiography，OCTA）可以无创、快捷地对视网膜和脉络膜血管的健康状况进行在体评估，直观地展示眼底血管病变情况，同时具备光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）系统便于监测和随访的优势。根据OCTA 所得图像，同样可以整理出诊断和监测DR发生、发展的图像标记物。本文结合OCTA 成像原理与特征对OCTA 图像标记物在DR中的应用情况进行综述。

1 DR的OCTA图像标记物

1.1 中心凹无血管区 视网膜黄斑区是视觉最敏锐的部位，为了提高光信号传导质量，在黄斑中心凹处有一片视网膜毛细血管缺如的区域，称为中心凹无血管区（foveal avascular zone，FAZ）。FAZ 的正常范围较大，在视力良好的正常人中FAZ 可达0.071～0.527 mm2［2］，一项针对我国人群的临床研究所纳入的正常群体的平均FAZ为0.30±0.11（0.11～0.74）mm2，且双眼具有对称性［3］。OCTA 测量软件上对 FAZ 的定量测量有多种指标，包括面积、周长和形态指数等［4］。在DR中，由于邻近中心凹区域毛细血管的丢失会导致深层毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）密度下降和FAZ 扩大，而且一旦中心凹周围最内层的毛细血管阻塞，FAZ 的形状就会变得不规则［5-6］。除此之外，FAZ还会受眼轴长度、年龄、性别和药物使用等诸多因素的影响［7］，而且在屈光间质欠清的情况下OCTA 设备自动识别的数据与手动测量的数据仍存在差异［8］。因此，OCTA显示的FAZ面积与形态指数可作为DR 毛细血管丢失和黄斑缺血的评估指标，但由于影响因素较多，在使用时需谨慎。

1.2 微血管瘤 临床工作中使用检眼镜观察到微血管瘤通常是DR 的第一个可以肉眼直接观察到的发病征兆，并且微血管瘤数量的变化与DR进展和糖尿病性黄斑水肿（DME）的发生存在密切关联。OC⁃TA 技术可以检测到扩瞳后眼底检查时所不能发现的微血管瘤，并将其精确定位［9］。有研究显示，DR的微血管瘤主要位于较深层次［10］。由于成像原理的不同，OCTA 与FFA 所显示的微血管瘤表现并不相同。OCTA尚不能成为检测微血管瘤的“金标准”，临床工作中不能单独依靠OCTA 进行微血管瘤诊断。

1.3 视网膜内微血管异常 视网膜内微血管异常（intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）是由于视网膜内现有毛细血管的异常分支或扩张形成的分流血管，与DR 的非灌注区域形成有关，传统的眼底照相方法很难分辨IRMA。在OCTA 上，IRMA 表现为不伸入玻璃体的异常扩张和分支的视网膜血管［11］，这样的特征有助于鉴别IRMA 和新生血管（neovascularization，NV），且使得 IRMA 的检出率远高于眼底照相［12］。此外，还可依据OCTA图像对IRMA进行详细的分类［13］。所以与眼底照相中依据肉眼分辨色彩的方法相比，OCTA 对IRMA 的检测更加灵敏，对DR进展程度的反映也更加准确。

1.4 新生血管 DR 进展到晚期阶段为增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR），其特征是形成病理性NV，危害不言而喻，尽早发现与干预NV 对于PDR 患者的视力保护至关重要。利用OCTA 可以检测到早期的视网膜NV，并识别 PDR 中 NV 的来源和形态［11，14］。根据 OCTA 图像的血管团特点可初步判断高度近视脉络膜NV 的活动性［15］，血管交织成较为紧密的网，B扫描往往伴有视网膜下低反射积液存在，提示活动性NV；相互纠缠、疏松的血管网，往往伴有花边样边界，则提示非活动性NV。有研究显示，广角OCTA 在PDR 诊断中比传统临床检查更具优势，可以更早、更大范围地快速检测出微小的NV［16］。使用OCTA 检查来补充传统检查手段对早期发现NV 及判断NV 活动性具有重要临床价值。

1.5 视网膜血管密度 血管密度（vessel density，VD）通常是指基于二值化图像中血管面积占总面积的比例，用于描述视网膜微脉管系统的灌注情况［17］，由于VD 会受年龄和图像质量等因素影响［18-19］，测量和判读时需要通过视网膜厚度进行校正［20］。在DR 患者与未出现DR 的糖尿病患者的浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus，SCP）DCP中均可出现 VD 下降［5，21］，这与 DR 早期出现的 DCP旁中心凹灌注不足有关。VD 仅考虑每单位面积是否存在血管来量化血管密度，不考虑血管直径［22］，而大血管和毛细血管在血管长度密度（vessel length density，VLD）定量方面贡献等同，因此，在探测毛细血管水平的灌注变化方面VLD比VD更为敏感［23］。

检测不同层次血管的VD 对预测DME 的发生有很大价值。有研究证实，DME 患者的DCP 出现明显损伤，而 SCP 损伤并不明显［24］。类似地，与抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth fac⁃tor，aVEGF）治疗反应良好的DME 患者相比，治疗反应较差的患者的DCP 存在较为广泛的损害［24］。显然，DCP 受损与DME 形成息息相关，同时预示着aVEGF 治疗效果可能不佳，对DME 发生及对治疗的反应有一定的预测价值。而另有研究表明SCP 的VD 与 DME 的发生也有关［25］，提示浅层与深层毛细血管丛病变广泛参与了DME的形成。

1.6 其他血管标记物 血管间距是一项比VD 和FAZ更加灵敏的指标，可以检测到DR 早期毛细血管丢失和灌注不足的区域，诊断效能也更强。有研究详细探讨了DR 患者OCTA 图像特征与系统性指标（血糖和糖化血红蛋白等）的关系，研究显示视网膜大血管间距对DR 诊断与监测具有重要意义［26］。在不同的DR分期中，血管密度和FAZ并未体现出显著差异；而与病情较轻的患者相比，病情较重的患者SCP 大血管间距显著增大。这一点在组织学研究中也得到印证，随着患者病情进展，无灌注区的视网膜毛细血管细胞也会进行性丢失［27］。在轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic reti⁃nopathy，NPDR）中，小血管间距却更大。这是由于随着病情进展，无灌注区也随之扩大、融合。餐后血糖和糖化血红蛋白等指标与SCP 大血管间距正相关，与血管密度负相关，而FAZ或小血管间距则无上述相关性。因此，或可通过结合血糖、血红蛋白与监测SCP 大血管间距的方式来判断发生DR 的风险或DR的严重程度。

血管管径指数（vessel diameter index，VDI）同样与血糖水平相关，这是指二值化图像中血管所占面积和骨架化图像中血管的总长度的比值，用于描绘血管的平均血管直径［28］。VDI增加往往与空腹血糖水平升高相关［29］，也可作为备选的监测指标。

另外，血管曲折度和分形维数（fractal dimen⁃sion，FD）在DR 监测中也有一定意义。视网膜血管曲折度是指血管走形曲率平方的积分，并利用总路径长度将其进行均一化。一项随机对照研究显示，与正常人群（对照组）相比，糖尿病患者的血管曲折度增加［30］，可作为视网膜血管病变的早期观测指标。分形分析的主要目的则是分析视网膜脉管系统的微血管改变和几何改变。另一项针对糖尿病患者的随机对照研究把糖尿病患者分成有DR病变组（实验组）和无DR 病变组（对照组），与对照组相比，有DR 病变患者的 SCP 和 DCP 的 FD 值均显著减少，而且FD值会随DR严重程度的改变而变化［31-32］，FD值对DR进展的监测具有重要意义。

2 OCTA检查对DR治疗及预后的评估作用

在 DR 的治疗中，aVEGF 已成为 PDR 和 DME 的一线用药。不同患者对aVEGF 治疗的反应不同，如前文所述，DCP 受损严重的患者往往对aVEGF 治疗的反应较差。微动脉瘤和无灌注区面积是评估DR进展的重要指标，但是否同样能用于aVEGF 的疗效预测仍不明确。既往工作中，研究者使用7 个范围的眼底照相作为治疗评估标准，显示aVEGF 治疗可以快速、显著地改善DR 评分（根据DR 严重程度量表评分），却无法迅速改善缺血和无灌注情况，提示了这种评估手段的弊端［33］。OCTA 技术则可从可见的毛细血管水平上反映无灌注区的血供变化，但基本上没有发现aVEGF 治疗可使无灌注区小血管再通，显然包括OCTA 和其他技术在内的多模影像对DR 治疗评估非常重要［34］。随着 DR 的进展，OCTA检测发现VD 减少，FAZ 面积增加，这两个参数的变化与DR 进展后视力差相关，OCTA 是一种非侵入性工具，可以用于糖尿病性黄斑缺血的检测和视力预后的预测［35］。OCTA 可以非侵入性单独检查视网膜血管层，精确地描绘血管化及非血管化区域，并计算各种血管相关参数，这为探讨糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的发病机制、早期诊断和预后监测提供了新的线索，开辟了新的研究途径［36］。

3 结 语

OCTA 在DR 的诊断与评估方面有巨大的应用前景，安全无创、快捷、可量化的特点使其在众多技术中脱颖而出。OCTA 信号可以从不同角度反映视网膜的血管病变，而这些指标各有特点。比如，血管间距和分形维数可用于监测DR 的严重程度和辅助分期，血管间距和管径指数还与血糖和血红蛋白等系统性指标相关；FAZ 和血管密度可以很好地反映缺血情况，但易受诸多干扰因素影响；微血管瘤是DR 的早期征象，但OCTA 探测血管瘤仍不够准确。因此，临床工作中应根据诊疗目的选择恰当的OCTA图像标记物。