中医药治疗骨肉瘤的研究进展

夏祥柱 于冬冬 李鑫

摘要：目前，在临床中新辅助化疗药物与保肢手术的联合应用，显著提升了骨肉瘤患者的生存率，但随之而来的化疗药物的不良反应和耐药性成为了骨肉瘤治疗中的新难题。临床观察发现，中医药能有效缓解骨肉瘤患者的症状，降低化疗药物的不良反应的发生。与此同时，实验研究认为，中医药能增加化疗药物敏感性和减轻化疗药物耐药性。通过聚焦中医药治疗骨肉瘤疾病的临床与实验研究，为临床应用中医药治疗骨肉瘤提供治疗策略和依据，选取近5年最新研究进展作一综述。

关键词：骨肉瘤;中医药;研究进展

中图分类号：R735.2 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）11-0083-05

骨肉瘤（osteosarcoma）是最常见的原发性骨肿瘤，多发于儿童和青少年长骨的快速生长阶段[1]，常位于股骨或胫骨的骨生长板中。虽然新辅助化疗结合手术提高了患者的生存率[2]，但是人体对常用的化疗药物，例如顺铂、甲氨蝶呤等容易产生耐药性，而且这些药物会引起消化道功能紊乱、免疫抑制等并发症，严重影响患者生活质量。中医药是祖国灿烂文化瑰宝，在治疗骨肉瘤方面有诸多宝贵经验，发掘传统医药精髓，利用中医药降低骨肉瘤死亡率，减少化疗药物用量，减轻术后并发症具有广阔前景。

1 中医对骨肉瘤的认识

1.1 疾名由来 唐孙思邈将腫瘤分成了瘿瘤、骨瘤、脂瘤、石瘤、肉瘤、脓瘤、血瘤和息瘤八类，在其所著《备急千金要方》中首次提出“骨瘤”“肉瘤”的病名。陈世铎指出“骨瘤生于皮肤上，如一骨生其间，按之如石”，对骨瘤的症状做出了形象描述，并以骨瘤、肉瘤作为骨肉瘤的中医名词。

1.2 病因病机 《医宗必读》曰：“积之成者，正气不足而后邪气踞之”。说明肿瘤发病的根本原因是正气不足。外感六淫以及现代独有的污染、辐射等邪气是其致病的外因，二者可互相作用，正虚为外邪的入侵提供条件，外邪又能逐渐损伤正气，二者形成了恶性循环。此外七情所伤、饮食不洁、过劳、金刃虫兽等不内外因也是导致肿瘤的发生的重要原因。综上所述，骨肉瘤的病机属正虚邪实[3]，正虚为本，邪实为标，气、血、津、液运行失调导致人体生理或病理产物排泄失常，客邪留滞体内，久而成瘤。

1.2.1 脏腑与骨肉瘤 《景岳全书》记载“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。肾为先天，秉承父母的先天之精，是后期人体生长发育的前提，肾主骨，骨的生长需要肾气的充养，如果肾气亏虚则骨失所养，继而诱发骨病，脾为后天之本，脾运化的水谷精微通过肺在人体中循环流通，提供了人体生长发育所需的物质基础。先天不足会导致后天发育迟缓，后天受损，则先天失养。如果脾肾同时不足，则内无生化之源，外无抗邪之力，疾病乃生。骨肉瘤与脾肾关系最为密切[4]。

1.2.2 气血与骨肉瘤 《普济方》中提到：“气血流行，不失其常……瘤所以生”。说明肿瘤的发生与气血失和有关，血液流行不循常道，血不载气，气郁血停，久而成瘤。《素问·调经论》和《灵枢·本藏》均道：“血气不和，百病乃变化而生”、“血和则筋骨劲强，关节清利矣”。指出了气血不畅是骨关节疾病发生的基础。国家级名老中医孙桂芝[5]亦提出气血不和是骨肉瘤发生的重要病因病机。

1.2.3 阴阳与骨肉瘤 “阳化气，阴成形。”《素问》阳主动而散，阴主静而凝，化气和成形的矛盾运动即阴阳的对立统一。在骨肉瘤的发生发展中，正是人体正气和邪瘤相互斗争的的过程，二者相争最终会导致机体阴阳失衡。从阴阳角度来看，机体阴阳失衡是骨肉瘤形成的重要原因[6]。

1.2.4 毒邪与骨肉瘤 周仲英认为癌毒会随着体内气血流行，在人体虚弱之处停留生长，与相关联的脏腑结合发而为瘤。在虚处停留的称为“结毒”，在体内流行弥散的称为“流毒”，“结毒”即为原发病灶，“流毒”即为转移病灶[7]。

2 中医药治疗骨肉瘤基础研究进展

2.1 单味药研究进展 目前中医药治疗骨肉瘤在体外实验中多采用中药提取物促进骨肉瘤凋亡、自噬、抑制增殖或者增加对化疗药敏感性的方法。

2.1.1 增殖途径 斑蝥素是芫青科昆虫斑蝥的提取物，对多种肿瘤均有治疗作用，刘公等[8]和康肖等[9]研究均发现骨肉瘤MG-63细胞的增殖活性被斑蝥酸钠明显抑制。田艳等[10]发现，去甲斑蝥素能抑制骨肉瘤Saos-2增殖，为临床治疗骨肉瘤提供了理论支持。灵芝酸是灵芝中发现的主要生物活性化合物。邵建立等[11]发现灵芝酸A能够通过增加蛋白磷酸化水平和提高核因子蛋白（NF-κB1）的表达水平发挥抑制骨肉瘤HOS增殖的作用。大黄素是从蓼科植物大黄中提取出来的蒽醌类化合物，具有抗炎、抗肿瘤，免疫调节等作用。徐良志等[12]证实大黄素能够提高骨肉瘤细胞中的半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）的表达进而抑制细胞增殖。异甘草素是石竹科植物石竹的提取物，高唤涛等[13]发现异甘草素通过上调程序性死亡受体（Beclin1）的表达抑制MG-63细胞增殖。

2.1.2 凋亡途径 华蟾素是蟾蜍皮中具有解毒，提高免疫作用的提取物。马秀才[14]等发现华蟾素可以影响兔抗人单克隆抗体（Bax）的表达进而促进U2OS细胞凋亡。蟾毒灵是华蟾素的主要成分。Wang等[15]证明蟾毒灵能调控线粒体信号通路诱导骨肉瘤细胞凋亡。重楼醇是百合科植物重楼的提取物，有很强的抗肿瘤作用。任可等[16]证实重楼醇能够调节细胞周期相关蛋白的表达促进骨肉瘤143B细胞凋亡。紫杉醇是紫杉树皮中的二萜生物碱类化合物。兰海峰等[17]发现紫杉醇可增加caspase-3活性诱导MG-63凋亡。王金莲等[18]发现鸢尾黄素能上调caspase-3、Beclin-1的表达诱导MG63凋亡。

2.1.3 自噬途径 自噬是广泛存在于细胞内的一种调控行为[19]，细胞通过自噬清除损伤的细胞器改善内环境，非正常的自噬则会导致细胞死亡。直彦亮等[20]发现不同浓度的白藜芦醇能促进自噬并且抑制MG-63细胞活力和侵袭能力。马琨等[21]研究发现莪术醇可以促进MG-63细胞自噬其过程是通过提高Beclin-1表达实现的。黄康茂等[22]证实和厚朴酚通过上调U2OS细胞中自噬蛋白LC3B的表达诱导了细胞自噬。Zhang等[23]发现灵芝破壁孢子水提取物能诱导骨肉瘤细胞HOS、U2OS自噬，阻断细胞有丝分裂（G2/M）阶段的周期进展。Li等[24]发现雷公藤红素能通过刺激Wnt/β-Catenin信号通路诱导骨肉瘤细胞自噬。Zhang等[25]以自荧光物质MDC为标记发现姜黄素能显著增加MG-63细胞自噬。

2.1.4 联合用药途径 张苗苗等[26]发现刺五加提取物与斑蝥素合用能提高斑蝥素对肿瘤细胞的治疗效果，还能减少毒副作用，这为中药联合使用提高疗效提供了新的思路。严晨等[27]发现水飞蓟素通过刺激p-ERK1/2信号通路，提高caspase-3蛋白表达，抑制了Saos-2增殖。Kaur M等[28]证实水飞蓟素还能提高骨肉瘤对顺铂的敏感性，减少化疗药物的用量，减轻化疗的副作用。槲皮素是一种有抗炎，抗肿瘤的作用的黄酮醇类化合物。施剑明等[29]发现槲皮素和顺铂同时作用在MG-63细胞后，会通过下调Bcl-2表达和上调caspase-3表达诱导细胞凋亡，二者联合使用细胞凋亡率更高。

2.2 组方及中成药的研究进展 桃红四物汤出自《医宗金鉴》，具有活血养血之功效。邹旨龙等[30]发现加减桃红四物汤能通过降低骨肉瘤患者T细胞表达改善机体免疫系统微环境。寄生软化汤具有攻坚消肿，活血散结的作用，李森等[31]发现寄生软化汤能够通过提高骨肉瘤小鼠成熟的T淋巴细胞（CD3+）和T细胞受体（TCR）的结合物（CD3+T）细胞的数量进而发挥免疫调节作用。八宝丹和西黄丸具有清热散结、解毒活血等功效，陈鹏等[32]证实八宝丹和西黄丸能够抑制MG63細胞增殖。片仔癀具有清热解毒、消痈散结的功效。陈炳艺等[33]发现片仔癀通过激活PI3K/Akt通路中抑癌基因（PTEN）的表达，抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化诱导MG-63细胞凋亡。复方斑蝥胶囊具有破血逐瘀，攻毒蚀疮之功。姜洋等[34]证实服用复方斑蝥胶囊的患者在化疗期间生活质量和骨髓抑制发生率得到明显改善。

3 中医临床治疗方法的研究

3.1 清化复肝 目前，在治疗骨肉瘤过程中经常会使用化疗药，然而这些药物大多具有肝毒性，其中甲氨蝶呤造成的肝损害最为严重[35]。刘云霞等[36]使用清化复肝汤治疗骨肉瘤甲氨蝶呤化疗性肝损伤，发现患者肝功能指标显著该善，与此同时，情志不畅、恶心痞闷，口苦便秘等化疗副作用也能得到好转。此外其团队经过多年治疗骨肉瘤的临床实践，发现化疗药物属于“毒药之品”，易化火生热，循经上攻，则发为口疮。基于“药毒化火”理论[37]，刘云霞使用三草愈疡汤治疗化疗后出现口腔黏膜炎患者，经过临床症状评分、血细胞因子测定发现三草愈疡汤能明显改善症状，减少中重度口腔黏膜炎的发生[38]。

3.2 肝脾同调 姚勇伟[39]等在临床实践治疗中发现骨肉瘤药物化疗后的患者多出现情志不遂、善叹息、呕哕纳差、便秘脉弦等症状，因为化疗药物会直接对肝脏和脾胃造成损伤，导致肝疏泄和脾运化的生理功能异常，遂自拟疏肝健脾方治疗骨肉瘤，结果发现患者胆红素、谷丙转氨酶以及便秘等症状均能好转，这说明运用疏肝健脾法能有效减轻化疗后表现出的肝功能损害，且能预防此期间出现的便秘情况。

3.3 脾肾同补 谢兴文[40]等发现脾胃受损的骨肉瘤患者晚期易出现骨髓空腔及病理性骨折的情况，导致病灶进一步扩大，伤精耗气，病久及肾，骨空髓虚，遂从脏腑辨证的角度出发，采取脾肾同补治疗骨肉瘤收获良效，方以补肾且能祛风除湿的桑寄生为君药，善滋肾阴填精益髓的熟地和温肾阳益精血的肉苁蓉为臣药，补气益脾的杜仲、续断、枸杞子、白芍、等为佐药，甘草为使药。本方紧紧围绕脾肾亏虚之证，诸药合用，共奏脾肾同补之功。

3.4 补益气血 骨肉瘤患者化疗后常出现以全血细胞下降为主的骨髓抑制征象，后期又可并发贫血、感染导致不良预后。化疗药多具毒性，毒邪侵体耗伤正气，致使脾胃失调，脏腑功能受损。气血生化乏源，进而血细胞下降诱发骨髓抑制。八珍汤出自《正体类要》，具有补气益血之功效，陈婧等[41]用八珍汤治疗骨肉瘤化疗患者，发现患者外周血象指标的变好，输血和骨髓抑制情况减少。

3.5 解毒祛瘀 周仲英等[7]发现癌毒易与瘀血结合发而为瘤。易生辉等[42]等基于毒瘀互结的病机，使用抑瘤汤治疗骨肉瘤，发现服药后患者的生活质量和肢体功能更好，不良反应更少。

4 问题和展望

以上研究结果表明中医药在治疗骨肉瘤方面随虽然疗效确切，但仍有不足之处，如在临床研究方面样本量较少从而缺乏说服力，组方具体作用机制不明确，显效评价标准不完善，患者预后情况不详等。实验研究多集中于中药提取物对骨肉瘤细胞抑制增殖或促进凋亡方面，方向较为单一，且目前单味药治疗很难在临床取得明确疗效。未来还需加强骨肉瘤的临床研究提供更多的经验和数据支持，展现中医未病先防，既病防变的特色。基础研究需要聚焦中药提取物对化疗药物的增敏和减轻耐药方面的研究，探索多种中药提取物发挥协同增效的作用，实现多靶点，多通路，多方位治疗骨肉瘤。

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（收稿日期：2021-07-29）