儿童注射用核糖核酸Ⅱ合理用药分析

安娜，张古英，贾晨虹，丁翔宇，刘艳辉，李瑞宏

(河北省儿童医院，河北石家庄 050031)

儿童合理用药是医药领域关注的热点之一，儿童正处于生长发育阶段，机体代谢能力远低于成人，药品的用法用量亦与成人有显著差异，儿童合理用药问题更应引起临床高度重视。药品说明书是用药的法定依据，由于大部分说明书在儿童的用法用量、不良反应方面内容存在严重的缺失，儿童超说明书用药现象较为突出，给儿童的临床用药带来巨大风险[1]。注射用核糖核酸Ⅱ属于免疫调节剂，说明书适应证为胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、其他癌症、乙型肝炎的辅助治疗及免疫功能低下引起的各种疾病。根据文献报道，该药在多家医院的用药金额及使用频度排序位居前列[2-3]。河北省儿童医院为儿童专科医院，调查发现注射用核糖核酸Ⅱ用量亦较大，而查阅文献未找到该药在儿童中合理应用方面的资料。本研究随机抽取河北省儿童医院2018年6月至2019年5月使用注射用核糖核酸Ⅱ的患儿资料，对其用药相关指标进行统计分析，为临床合理使用提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

抽样方法采用分层随机抽样。应用SPSS 23.0软件“Data→Select Class→Random Sample of Cases”程序对2018年6月至2019年5月使用注射用核糖核酸Ⅱ(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司)的患儿进行随机抽样。共抽取病历298份，剔除资料不完整病例3例，共计295例，其中男177例，女118例。纳入病例中，年龄最小3个月5天，最大13岁，中位年龄2岁。

1.2 注射用核糖核酸Ⅱ儿童临床合理用药评价方法

根据药品说明书、处方管理办法[5]、《儿童临床使用免疫调节剂(上海)专家共识》[6]及《临床诊疗指南：免疫学分册》[7]建立儿童注射用核糖核酸Ⅱ临床合理应用评分标准，并赋予分值，见表1。对各项指标进行合理性评价，并再根据评价结果赋予分值，计算各指标合理率及总得分百分比。

表1 儿童注射用核糖核酸Ⅱ临床合理用药评分标准

1.3 患儿用药情况分析方法

1.3.1 不同年龄患儿用药剂量比较 根据患儿不同的年龄分为幼儿组(0～3岁)、学龄前期儿童组(3～6岁)和学龄期儿童组(6～14岁)，分别计算不同年龄组患儿用药剂量，三组比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

1.3.2 不同体质量分组单位体质量用药剂量比较 按照每10 kg为一段对患儿进行分组[8]，分别计算不同体质量组单位体质量给药剂量，并分别与成人平均单位体质量给药剂量进行比较。

1.4 注射用核糖核酸Ⅱ不良反应发生情况

统计纳入病例中怀疑为注射用核糖核酸Ⅱ引起的不良反应发生情况。

1.5 儿童药物利用研究及给药剂量评价

限定日剂量(defined daily dose，DDD)为药品主要适应证的成人日平均剂量；儿童限定日剂量(children defined daily dose，CDDD)为儿童药物治疗中用于药品主要适应证的单位体质量日剂量，用于衡量儿童药品消耗量，本研究CDDD赋值主要依据药品说明书。药物利用指数(drug utilization index，DUI)为某药品总限定日剂量数除以总用药天数；儿童药物利用指数(children drug utilization index，CDUI)是指单位体质量总用药量除以CDDD后与用药总天数的比值。DUI与CDUI意义相同，分别用于衡量成人和儿童药品的日处方剂量[9]。参照DUI评价成人用药剂量合理性的方法，建立CDUI评价儿童用药剂量合理性方法。分别计算不同体质量分组的患儿的CDUI，以CDUI接近1者为合理。

2 结果

2.1 患儿合理用药情况

按照表1的评分标准对患儿用药情况进行评价，总体得分均值为6.15分，各评价指标得分率依次为适应证86.20%、药物剂量79.50%、给药频次100%、溶媒选择100%、滴注速度67.69%、联合用药98.50%、免疫功能检查83.60%。295例患儿中5例(1.69%)联用了脾多肽注射液，247例进行了免疫功能检查，其中145例(58.70%)存在免疫功能异常。用药剂量25.00～100.00(60.03±20.49)mg，用药浓度0.25～2.00(0.70±0.29)mg/mL，用药疗程1.00～21.00(7.12±3.51)d。患儿临床诊断分布情况见表2。

表2 患儿临床诊断分布情况

2.2 不同年龄组患儿用药剂量

幼儿组132例，用药剂量(59.13±20.02)mg；学龄前儿童组39例，用药剂量(60.26±20.45)mg；学龄期儿童组24例，用药剂量(64.58±23.25)mg，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不同体质量分组患儿用药情况

5个不同体质量组患儿单位体质量用药量情况见表3。5组患儿单位体质量用药量与成人单位体质量给药量2.86 mg/kg(红色虚线所示)进行比较，体质量≤20 kg儿童单位体质量用药剂量大于成人，体质量>20 kg儿童单位体质量用药剂量小于成人，见图1。

图1 不同体质量分组患儿单位体质量用药剂量

表3 不同体质量分组患儿用药剂量

2.4 注射用核糖核酸Ⅱ不良反应发生情况

本研究病例中，怀疑药物为注射用核糖核酸Ⅱ导致的不良反应2例。1例为2岁儿童用药第3日静脉滴注50 mg注射用核糖核酸Ⅱ+5%葡萄糖注射液100 mL 20 min 后出现颜面部斑丘疹;1例为7岁儿童首次静脉滴注100 mg注射用核糖核酸Ⅱ+5%葡萄糖注射液 100 mL 10 min后出现四肢皮肤发红、瘙痒。2例患儿均给予立即停药及抗过敏治疗后逐渐好转。

2.5 药物利用研究结果

根据本研究方法计算得出，总单位体质量用药量为6 415.63 mg/kg，CDDD为2.86 mg/kg，根据公式CDUI=总单位体质量用药量/(CDDD×总用药天数)分别计算每个体质量分组CDUI值，见表4。

表4 不同体质量分组CDUI分析

3 讨论

3.1 适应证

注射用核糖核酸Ⅱ是从健康牛胰腺或淋巴细胞、白细胞中提取制备而成，具有抗肿瘤及提高细胞免疫功能作用，属于辅助用药，其说明书中适应证广泛。本研究中注射用核糖核酸Ⅱ适应证合理率较高(86.20%)，基本均用于提升免疫功能治疗，但进行免疫功能检查的患儿中仅有58.70%存在免疫功能异常，临床上存在过度用药现象。细胞免疫系统是人体的固有免疫系统，是应对外界病原体的第一道防线，而重症患者的固有免疫系统可能会发生免疫抑制，甚至免疫麻痹，此时应用免疫调节剂可以促进机体免疫功能的恢复。从使用注射用核糖核酸Ⅱ的临床诊断分布中可以看出，感染性疾病居多，而儿童机体状况与成人有很大差别，发生感染的病因不尽相同，并非均由免疫功能低下引起，且感染的发生率会随着年龄的增长而下降。在针对可能的病原体治疗无效后，结合免疫功能检查，明确患儿是否存在免疫功能异常，对于免疫功能正常者则无需使用免疫调节剂。此外，免疫调节剂对大多数原发性免疫缺陷病无效，免疫增强剂对继发性免疫缺陷病仅起辅助治疗作用，原发性疾病的治疗仍是关键。

3.2 用法用量

查阅注射用核糖核酸Ⅱ说明书及相关文献，均未找到该药儿童的用法用量，说明儿童应用本品的循证依据不足，属超说明书用药。临床应用中，医师多根据成人用法减量使用。本研究发现低体质量组用药剂量相对偏高，高体质量组用药剂量相对不足，开具用药剂量随意性较强。儿童正处于生长发育时期，药物代谢系统不完善，机体对药物的反应与成人不同，药物敏感性较高[10]，特别是年龄小、体质量低的儿童，药物不良反应发生风险增加，而年龄大、体质量高的儿童则可能出现剂量不足导致临床效果欠佳的情况。这种超说明书用药的现象，归因于儿童专用药品的短缺及儿童用药研究有限[11]。尽管超说明书用药有一定的客观因素，但仍属于不合理用药行为，医师与患儿均承担一定的风险。因此，为保障儿童的用药安全，一方面，医师可从同类药品中选取有儿童用法用量的药品作为替代，若同类药品中亦无儿童用药剂量时，医疗机构应规范超说明书用药的相关制度及流程，降低医师的执业风险；另一方面，建议相关部门加强特殊人群临床药物试验，对儿童的用药剂量进行细致划分，及时更新和完善药品说明书，保障儿童用药的安全性、有效性和经济性。

3.3 药物利用分析

合理用药是全球关注的热点，特别是儿童合理用药问题。注射用核糖核酸Ⅱ说明书中缺乏儿童用药信息，指南共识中亦未提供科学的参考标准，临床医师常按成人用药剂量推算儿童用量，若采用成人DUI计算儿童CDUI，可能出现结果偏低的情况，进而导致错误的评价结论。本研究中CDDD值采用单位体质量的用药剂量，计算得出的CDUI则排除了体质量对结果的影响，结果更能反映儿童药物利用情况[12]。

3.4 用药疗程

注射用核糖核酸Ⅱ说明书中未记载用药疗程，查阅与其成分、功效及适应证相似的同类药物[13]：注射用核糖核酸Ⅰ建议使用1～2个疗程。注射用核糖核酸Ⅲ说明书中对于恶性肿瘤为每天1次，15 d为1疗程(3个疗程为佳)；支气管炎、支气管哮喘为隔日 1次(儿童每周1次)，20 d为1疗程；银屑病、荨麻疹为每周2次，3～5个月为1疗程。本研究发现，注射用核糖核酸Ⅱ使用天数最短1 d，最长22 d，而病例中均未找到用药依据及停药的相关描述，免疫功能指标也非动态监测，该药品的使用疗程多根据医师主观判断。建议相关部门通过药品上市后研究，确定药物使用的最佳疗程，为合理用药提供参考。

3.5 不良反应

注射用核糖核酸Ⅱ说明书中记载的不良反应包括过敏反应、全身性反应、呼吸系统、心血管系统、消化系统等不良反应。本研究中的2例不良反应均为速发型过敏反应，给予相应抗过敏治疗后未发生严重后果。注射用核糖核酸Ⅱ属于生物制品，在生产过程中可能带入的异种蛋白导致机体发生抗原抗体反应[14]。特别是儿童这一类特殊群体，超说明书用药更增加了其用药风险。

规范儿科用药对提高儿科诊疗水平及保证患儿的用药安全性和有效性有着深远的意义。本研究根据药品说明书、专家共识及药物利用研究等综合评价方法，初步完成对我院儿童应用注射用核糖核酸Ⅱ的合理性研究，为保障儿童安全合理用药提供了参考，但各项评价指标缺少权重系数，有待于进一步完善评价体系。