无创产前检测在性染色体疾病筛查中的研究进展

沈雪莲 蒋爱琼 覃雪春

（来宾市妇幼保健院，广西 来宾，546100）

性染色体非整倍体疾病（sex chromosome abnormalities，SCA）是指由X与Y染色体先天性数量异常所诱发的疾病，包含克氏综合征、超Y综合征、性染色体嵌合体、超X综合征及特纳综合征等，是较为普遍的一种性染色体畸变性疾病，发病率相比唐氏综合征更高[1]。SCA常表现为生殖发育出现异常，在胎儿时期极难经由超声发现，大部分在青春期经由染色体核型分析方可确诊，这亦是SCA在妊娠期漏诊的首要原因[2]。无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）是通过高通量测序与遗传信息分析孕妇外周血中的胎儿游离脱氧核糖核酸（cell-freeDNA，cfDNA），继而评估胎儿可能具有的SCA风险，NIPT能在孕早期分析胎儿性染色体情况[3]。为了解NIPT的效果，本文就NIPT在SCA筛查中的研究进展作以下简要综述。

1.SCA产前筛查的发展与意义

在NIPT技术普及前，SCA疾病在产前难以确诊，无法通过典型的生化指标与超声表现检出，除了侵入性产前诊断之外，大部分SCA的个体多由青春期发育异常被确诊。侵入性产前诊断是胎儿时期SCA诊断的金标准，通过羊膜穿刺、绒毛活检或脐静脉穿刺术获得细胞，培养后实施G显带分析获取胎儿的染色体核型，有较高的诊断确诊率与可靠性，在SCA、染色体嵌合及平衡染色体重排的检测中有重要作用[4-5]。但侵入性产前诊断属于有创性操作，在取样期间可能会出现流产、感染、早产甚至胎儿丢失等现象，NIPT异常不是严重致残、致死及致愚性疾病，大部分患者表型正常，少数患者出现轻度智力低下、发育迟缓、身段矮小及第二性征发育不良等表现，表型较轻且预后理想。SCA患者的临床表现有较大差异性，与其染色体畸形改变的复杂程度有较大关联，即便核型完全一致临床表型也有所不同，SCA胎儿的表现与异常细胞所占比率也有一定关联，异常细胞比率愈低，临床表现愈不显著，超声阳性率愈低，通常是在筛查其他染色体非整倍体异常而被发现[6-7]。绝大部分特纳综合征胎儿能在妊娠的早中期经由超声检测发现异常，其典型表现为胎儿畸形与颈部淋巴水囊瘤，性染色体三体目前虽未出现典型的超声表现，但性染色体三体患者相比正常核型群体具有更高的精神发育异常发生风险[8]。性染色体三体患者可能会出现语言功能障碍，血清学与超声检查无法检出SCA疾病，其筛查与诊断应通过遗传学标志物检测。上世纪末临床初次发现孕妇外周血中具有胎儿cfDNA后，后续的研究发现可通过高通量测序对cfDNA片段实施测序，以对非整倍体胎儿的染色体偏少或偏多进行评估。自cfDNA在临床应用后，胎儿的染色体非整倍体产前筛查模式出现了变化，从既往的血清学筛查高危患者与高龄孕妇提议进行产前诊断，到采用NIPT作为血清学筛查高风险及临界风险的二次筛查措施，直到NIPT作为如今一线筛查措施，NIPT的便捷、无创及较高的准确率更易被大众所接受[9-10]。

2.NIPT在SCA产前诊断上的应用优势

自基于胎儿cfDNA检测的无创产前筛查在全球内普及应用后，多项资料已显示[11]NIPT对于21-三体及18-三体的检测有着较高的特异度与灵敏度、极高的阳性预测值及较少的假阳性率。有报道表明[12]，将NIPT应用至SCA产前筛查中后，提升了SCA筛查效果与产前的检出率，使SCA的产前诊断得到大幅度的提升。在NIPT应用至SCA筛查前，SCA一般在由于存在唐氏综合征等三体综合征或超声异常进行产前诊断时而被确诊，而表型为正常的SCA患者可能会在青春期发生显著的表现，如原发性闭经、第二性征发育不良及身段矮小等，这时可能已经错失性激素、生长激素等激素最佳治疗时间，预后较差[13-14]。部分报道显示[15]，NIPT技术有较高的SCA特异度、灵敏度及阳性预测值，采用NIPT技术能对SCA患者进行有效的识别，防止应用非必要性的产前诊断性操作，减少有创产前诊断的相应并发症，其次给SCA胎儿的家属提供充足时间接受SCA患儿，包含心理与经济准备，同时能在SCA患儿发生临床表现时及早进行干预，改善患儿预后。当前，虽NIPT能在SCA筛查中应用，但因其检测效能尚未稳定，陈淑芬等[16]对于NIPT作为一线与二线筛查方案展开研究，从成本与效果方面进行分析，NIPT作为一线或二线方案，SCA筛查的效果均无法做出准确性判断，此种现象与NIPT在不同研究中对SCA的检测准确度尚未保持一致结果有一定关联，因此关于SCA的诊断还需通过侵入性操作明确诊断胎儿的染色体核型，以获取金标准的诊断结果。但对于无显著超声异常的SCA胎儿，应与孕妇及家属详细说明NIPT的假阳性可能与SCA胎儿染色体核型可能致病的相关风险，使孕妇及家属自主选择妊娠与否[17]。

3.影响NIPT准确性的因素

NIPT是通过对孕妇外周血中的cfDNA测序获取遗传信息，孕妇外周血中的cfDNA来源于母体与胎盘组织，其中胎儿cfDNA主要来自胎盘滋养细胞中的凋亡细胞，为此NIPT是针对胎盘进行检测而不是胎儿，因此NIPT检测的准确性多会受到局限性胎盘嵌合与母体SCA及母体SCA嵌合体等相应因素的影响[18]。少数的妊娠会出现限制性胎盘嵌合体，在胎盘嵌合体中的嵌合程度会对NIPT筛查性能产生影响，部分假阳性或假阴性是因胎盘嵌合体所导致，且X染色体单体多发胎盘嵌合体，表明胎盘嵌合体会一定程度影响NIPT的检测结果，这也表明NIPT检测的假阳性与假阴性无法避免，且对于X染色体单体的产前诊断须谨慎实施[19]。其次，NIPT在对于SCA进行检测时无法区分源自胎盘与母体的cfDNA，因此母体原因，如母体SCA嵌合体、未进行明确诊断的母体SCA及母体拷贝数变异等均会对NIPT检测准确度产生影响。有资料显示[20]，母体SCA能发生在临床体征正常、生殖系统发育完全的女性中，如超X综合征，大部分患者除身材较高之外，无显著性临床异常表现，大部分患者并不知道自身染色体为异常，而母体是超X综合征可能会导致在进行NIPT检测时提示胎儿的X染色体增加的高风险。

4.小结

NIPT技术是利用孕妇外周血中的cfDNA对胎儿SCA进行筛查，但并不是SCA的诊断措施，具有假阳性与假阴性的可能性，高风险患者需进一步展开产前诊断，而对于低风险患者需避免出现漏诊的可能性。因SCA患儿可能不会出现显著表现与异常表型，因此NIPT检测在提升SCA产前筛查的效果时也会加大遗传咨询的难度。为此，NIPT可作为SCA的产前筛查方式，其临床应用价值较高且发展前景较为广阔，但对其准确性还需进一步提升，在实施检测前需全面且仔细的询问遗传史，仔细向筛查者说明NIPT检测的优势与局限性，针对NIPT检测高风险的孕妇，提议其实施侵入性产前诊断，以确定SCA疾病的诊断效果。