肠道菌群调节神经递质影响抑郁症的研究进展

徐小飞

（广西玉林市退役军人医院，广西 玉林，537000）

世界上精神疾病中以抑郁症多见，发病率高居全球之首，据保守估计，全球抑郁症患者人数高达3.5亿。抑郁症成为残疾重要原因之一，而超过2/3自杀者确诊抑郁症。抑郁症临床表现多样，以情绪低落、认知功能障碍为主要表现。目前对抑郁症产生外界因素中，多由遗传因素、环境生活压力积累所致[1]。因某些基因、心理功能原因导致某些人群天生抑郁，对日常生活事件产生应激性抑郁，早期生活压力成为诱发抑郁症重要因素。研究指出[2]，抑郁症发生、发展中，肠道菌群在其中发挥着重要作用。目前对其发病机制尚未进一步阐明，主流抑郁学说包括遗传、HPA轴功能失调学说，单胺类神经递质功能失衡学说、神经营养因子学说、炎症反应学说等。为此，人们对肠道微生物与抑郁症等神经系统疾病置管关系逐渐关注。文章就肠道菌群调节神经递质影响抑郁症进展如下分析，现报道如下。

1.肠道菌群对抑郁症影响

人类肠道有多达100万亿个微生物，为一个营养丰富环境，而正常人体肠道维生素主要组成包括两大门，拟杆菌门、厚壁菌门，占据微生物群落3/4以上，同时存在数量较少变形菌门、放线菌门等。研究指出[3]，与健康成人比较，抑郁症患者肠道菌群丰度、多样性不一致，以放线菌门、拟杆菌门及变形菌门为体现，抑郁症患者上述菌群占比率显著高于健康人群。对46位抑郁症、30位健康体检者粪便中微生物结构分析，抑郁症中粪便菌群α多样性指数显著增高，且肠杆菌科表达丰度增多，类杆菌属丰度减少。另一项研究中[4]，抑郁症患者中肠道菌群β多样性与健康成人同样存在差异性。一项动物实验研究指出[5]，将抑郁症患者肠道菌群移植至小鼠中，小鼠很快表现出快感缺失样行为，肠道群丰富度降低，表明肠道菌群改变会诱发抑郁症。而总结得出，肠道菌群失调下，会增加抑郁症发生率。但适当补充益生菌，可有效改善焦虑及抑郁症状，可起到与抗抑郁药物相同功效。

2.肠道菌群-肠-脑轴通过多种途径影响抑郁症病理机制

（1）下丘脑-垂体-肾上腺轴：出生时，应激反应系统功能尚未成熟，出生后逐渐发育并定植在肠道，而肠道菌群会影响动物应激反应机制，处于生命早期阶段时，当细胞定植关键时期与下丘脑-垂体-肾上腺轴发育紧密相关[6]。当早期肠道菌群失调时，此时促肾上腺皮质激素、皮质酮水平呈现改变，会影响正常下丘脑-垂体-肾上腺轴发育。（2）神经营养因子：神经调解重要物质之一为多种肠道菌群，对脑部发育造成影响，以突触发生、成熟关系紧密。研究指出[7]，肠-脑轴发育及其变化与海马脑源性神经营养因子mRNA和蛋白表达变化关系紧密，对无菌动物脑内海马脑源性神经营养因子mRNA水平分析中，当感染肠道炎症时，此时其脑内水平变化会形成焦虑改变，此时mRNA呈现下降，经益生菌对症干预后，症状好转。（3）免疫炎症反应：对抑郁症患者中炎症各项指标分析中，相比较正常人群，肿瘤坏死因子α、白细胞介素6均显著偏高。而细菌表面抗原与表达在单核细胞、巨噬细胞及小胶质细胞表面 Toll-样受体相互作用，伴有中枢炎症、抑郁表现[8]。应激刺激下，会导致肠道通透性增加，甚至会引起“肠漏”，表明抑郁症状态下，肠道细菌经肠道进入循环系统，诱发炎症反应。

3.肠道菌影响抑郁症的神经递质机制

单胺类神经递质主要包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素及多巴胺等。当机体产生积极情绪及情感时，会产生足够量单胺类神经递质，一旦脑内缺乏单胺类神经递质会引发抑郁表现[9]，为此，抗抑郁治疗干预下，补充神经递质恢复原有水平成为治疗措施之一。目前临床多数抗抑郁药物基于上述机制开发。对部分肠道上皮细菌而言，具有内分泌、旁分泌功能，对神经递质、前体产生造成影响。以5-HT为例，一旦人体超过90%的5-HT是在肠道中产生[10]。同时，肠道菌群会产生色氨酸，影响色氨酸代谢及合成，如肠嗜铬细胞，通过色氨酸羟化酶1发生，产生5-羟色氨酸，可代谢为5-HT。而5-HT前体为色氨酸，经肠道微生物激活吲哚胺2,3-双加氧酶，犬尿氨酸途径可减少色氨酸含量，减少5-HT数量并引发抑郁症。同时，抑郁症发病机制中，5-HT受体同样发挥着重要作用，而抑郁症产生中，5-HT1AR关系最为紧密，受体广泛存在于脑及情绪相关海马、杏仁核等脑区[11]。除5-HT外，肠道菌群同样会产生γ-氨基丁酸、儿茶酚胺类及褪黑素等，上述物质经迷走神经对中枢神经系统进行调节。肠道紊乱现象得以改善，提升肠道及血循环中单胺类神经递质水平，中枢神经系统得以调节，并缓解抑郁症状。

4.肠道菌影响抑郁症的相关介导途径

短链脂肪酸内包括甲酸、乙酸及丙酸等，成为肠道菌群代谢产物，成为肠上皮细胞重要能量来源，会对肠粘膜屏障造成影响，诱导T细胞分化并起到免疫调节、抗炎功能。伴随着肠道菌群结构变化，短链脂肪酸相对产生改变。通过血脑屏障进入脑内，与肠道菌群-肠-脑轴功能相连接，作为重要信号分子可提高交感神经NE释放，刺激肠嗜络细胞产生5-HT，调节情绪，调控抑郁症。研究指出[12]，肠道菌群能调控迷走神经传入纤维与肠道内分泌结合，经孤束核传递至丘脑、下丘脑，大脑中神经递质水平得以改变。同时，肠道菌群刺激迷走神经下，龋齿动物及人类脑中神经递质浓度水平相应改变，触发5-HT等物质释放，迷走神经传入纤维上5-HT等相应受体刺激下释放，改变大脑中神经递质水平。

5.小结

抑郁症发病及其治疗中，与肠道菌群-肠-脑轴异常关系紧密，该轴对抑郁症病理生理机制影响与神经递质途径紧密相关。而肠-脑轴连接重要媒介为神经递质，其水平高低往往与肠道菌群数量、代谢产物调节关系紧密，从而影响抑郁症。为此，为有效控制抑郁症产生及疾病进展，补充益生菌、益生元等精神类益生物，能改善肠道菌群，并缓解抑郁症症状。但目前对肠道菌群调节神经递质影响抑郁症相关实验结果仍然较少，对相关靶标具体尚不明确，仍需进一步深入研究分析及探讨。