原发性肺隐球菌病1例报道并文献复习

蔡志钢

湖北省黄石市第二医院 435002

肺隐球菌病是由隐球菌所致的亚急性或慢性肺部真菌感染性疾病，临床表现为肺炎或无症状肺部结节影，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺隐球菌病可发生于免疫正常人群，但常见于免疫抑制尤其是AIDS患者[1]。近年发病率有增高趋势，该病胸部X线片及CT检查表现无特异性，容易误诊，现将肺隐球菌病误诊1例患者报道如下。

1 病例资料

患者男性，32岁，家政人员，从事高层建筑玻璃外墙清洗工作，因咳嗽咳痰10d入院。患者于10d前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，多为白色痰，曾咯血1次，量不多，约10ml，伴有胸闷、乏力，活动后为主，无明显发热、胸痛及恶心、呕吐，无明显头痛及腹痛，2018年9月曾于本院门诊行胸部CT检查示“左下肺感染”，未诊治。2018年12月26日再次来本院就诊，胸部CT示“左下肺多发结节并空洞形成伴部分肺实变，考虑感染性病变，不排除真菌感染可能？建议治疗后复查”(与前片对比有进展)。门诊以“左下肺占位：结核？真菌？”收住院，既往乙肝及肾结石病史多年，否认结核、伤寒等传染病史。查体：体温36.5℃ ,脉搏78次/min ,呼吸频率20次/min,体重63kg。全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音低，无明显干湿性啰音。腹平坦，无压痛、反跳痛。初步诊断左侧肺部感染，不除外肺结核。住院期间6次查痰抗酸杆菌阴性、痰结核菌DNA阴性；抗核抗体测定(ANA)、抗双链DNA抗体(DS-DNA)阴性；降钙素原测定(PCT)<0.05ng/ml；凝血酶原时间(PT)10.6s，部化部分凝血活酶时间(APTT)33.5s↑；血浆D-二聚体0.17μg /ml；痰液细菌培养(-)。

电子气管镜检查无阳性发现，予头孢呋辛抗感染治疗14d后复查胸部CT示左下肺病变较前吸收、减少，示有好转。为明确诊断于2019年1月14日行CT定位下经皮肺穿刺活检。经皮肺穿刺组织病理：肉芽肿性炎，见部分肺泡上皮增生，抗酸染色(-)，病理切片送外院会诊意见：真菌性肉芽肿性病变，多核巨细胞内见隐球菌孢子，PAS(+)，六胺银(+)，示真菌感染(新生隐球菌)。隐球菌荚膜抗原测定阳性。诊断：原发性肺隐球菌病。予口服氟康唑400mg/d，1个月后复查胸部CT示病灶明显吸收好转。

2 讨论

隐球菌属至少有38个种，引起人类感染的主要为新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隐球菌(Cryptococcus gatti)。新生隐球菌属酵母菌，是一种广泛存在于世界各地自然环境土壤中的条件致病菌，干燥的鸽粪中尤其常见。鸟禽类，尤其是鸽子被认为是人类隐球菌病的重要传染源。隐球菌病多为散发性，偶呈爆发性流行。笔者曾总结中国知网学术文献网络出版总库索引源期刊1981年1月—2018年12月公开报道的共728例中国大陆肺隐球菌病例，男女发病比例为2.3∶1，年龄以40～50岁多见，儿童少见(占3.4%)，86.4%病例无鸟粪等接触史，职业以农民相对较多(占34.9%)，69.7%病例既往无基础疾病。本例患者是玻璃外墙清洁工，可推测其有鸽粪接触史。

肺隐球菌病自然演变取决于宿主免疫状态。免疫健全宿主多呈局限性或自限性，而免疫低下宿主常为进行性和播散性。感染的主要途径为吸入环境中隐球菌孢子。隐球菌在体外为无荚膜或仅有小荚膜孢子，进入人体后很快形成厚荚膜，致病力明显增强[2]。肺泡巨噬细胞接触、吞噬隐球菌孢子后，激活T辅助细胞(Th1)免疫应答以清除孢子。隐球菌荚膜多糖可抑制人体吞噬细胞，抑制白细胞趋化反应，荚膜多糖也可激活补体旁路，后者参与免疫调理作用。因此，免疫健全宿主中常形成隐球菌肉芽肿，病变组织中单核细胞和多核巨细胞内含大量隐球菌孢子，而免疫缺陷者中不易见到肉芽肿，在肺泡腔内充满隐球菌孢子，病灶内有较多液性胶样物质，缺乏炎性细胞浸润。免疫功能正常的人群中，隐球菌感染率约为十万分之一，大多数患者肺为单一受累器官[3]。本病临床表现轻重不一，缺乏特异性，可为无症状的肺部结节影，也可为肺炎，甚至ARDS。大多表现为咳嗽，咳少量黏液痰或血痰，伴发热，部分患者可出现胸痛、咯血、气急、乏力、盗汗等。无症状者常在体检等胸部X线检查时发现，常误诊为肺癌、结核或其他肉芽肿病。累及肺外时可有相应表现，合并脑膜炎时，患者可出现头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激征。病灶局限，呈单发或多发结节肿块者常无明显阳性体征。在免疫力正常状态下，肺隐球菌病病灶形态以结节状、块状为主要表现。有相关基础疾病的患者，由于免疫力损伤的程度不同，病灶形态以浸润性片状实变、弥漫播散性结节、粟粒状播散及结节与片状混合型为主要表现。胸部影像学改变可表现为大小或部位不同的单发或多发结节肿块影、片状浸润影(气腔实变)和弥漫混合病变等三种类型。病灶以中下肺野相对多见，常位于肺野外带。无症状或轻微症状者多表现为类圆形或形态不规则密度增高影，边缘清晰或模糊，一般无胸膜凹陷征。早期结节性密度影中可有均匀一致、规整的低密度区，特别是呈多发性时，对该病的诊断有重要参考价值。需要注意部分患者虽未经有效抗真菌治疗，病灶仍可见缩小，此时不应否定肺隐球菌感染的诊断，本病例经头孢呋辛抗感染14d后复查胸部CT示左下肺病变较前吸收、减少，示有好转，但经病理学仍可确诊肺隐球菌病。由于肺隐球菌病临床上较为少见，其临床表现、X线及CT检查均无特异性，临床常被误诊的肺癌、结核或其他肉芽肿病[4]。免疫功能低下是隐球菌发病的重要诱因，本病例表现为咳嗽，咳少量黏液痰的免疫功能正常患者，临床表现缺乏特异性，痰液培养、痰涂片均为阴性，因而难以被考虑到真菌感染，这也是被误诊的重要因素。

预防误诊措施：肺隐球菌病确诊常有赖于组织病理学检查。肺隐球菌病病理主要变化为肉芽肿或胶冻样病灶中见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母细胞。HE染色组织中，隐球菌常呈淡红色，荚膜不着色，呈光环样。银染色可见到菌体而不能见到荚膜[5]。黏蛋白胭脂红染色荚膜呈鲜红色。血液、胸水、肺组织、脑脊液培养到隐球菌或涂片墨汁染色见到隐球菌结合临床亦可建立隐球菌感染诊断。需要注意隐球菌可寄居于正常人群，痰液甚至气管冲洗液培养到新生隐球菌，应结合具体临床表现、宿主免疫状态等加以判断，在免疫抑制患者诊断参考价值较大。隐球菌乳胶凝聚试验检测脑脊液、血、胸腔积液、BALF等标本中隐球菌荚膜多糖抗原，阳性尤其是高滴度(≥1∶160)有较高诊断参考价值[6]。本病例提醒临床医师，对于那些肺部影像学表现大小或部位不同的单发或多发结节肿块、片状实变影，临床无症状或症状轻微，初诊为肺炎而抗感染治疗效果不佳，应考虑鉴别与肺隐球菌病，若隐球菌荚膜抗原测定阳性提示该病诊断。行真菌培养或组织活检病理可确定诊断，进一步建议行腰穿检查排除伴中枢神经系统感染可能，以免误诊漏诊。