婴幼儿动脉导管未闭治疗进展

李 娲

天津北大医疗海洋石油医院儿科，天津市 300452

在过去的几十年里，尽管在动脉导管未闭(PDA)管理方面有多年的研究和临床经验，但关于不同中心临床实践的治疗和异质性问题仍未得到解决，特别是关于干预的时机和方式。从治疗任何导管分流到更保守的管理，目前，最合理的策略似乎是仅对血流动力学重要的PDA进行治疗。只有血流动力学意义重大的动脉导管(HSPDA)才被治疗，这很大程度上是因为缺乏随机对照试验的证据，支持治疗PDA，因而还有许多未解决的问题。有研究显示，在婴幼儿中，胎龄越低，出生时体重越轻，PDA的发病率就会越高。研究表明，在众多的极低出生体重儿及超低出生体重儿当中，PDA 的发生率可达到66%[1]。PDA能使早产儿呼吸窘迫综合征、侧脑室出血、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎等疾患越来越重，这些是影响早产儿后遗症发生率、存活率的主要原因之一。因而选择合理、正确的治疗方式，是我们面临的困难之一，为了更好地开展相关研究和临床应用，本文对婴幼儿PDA治疗进展进行了整理。

1 药物治疗

目前药物治疗是早期治疗婴幼儿PDA有效、简单、方便、经济的方法。本文详细叙述用于婴幼儿PDA管理药物治疗方案的相对优点。

1．1 吲哚美辛 在1985年，吲哚美辛最先被FDA批准，临床用于治疗PDA患者。吲哚美辛有可逆性拮抗环氧化酶的作用，能够有效拮抗前列腺素对血管的舒张作用，进而能够促进动脉导管的关闭。有研究表明，当早产儿服用吲哚美辛后，关闭PDA的成功率可达到69%～79%[2]。有研究显示，应用吲哚美辛成功闭合动脉导管的预测因子分别为胎龄大、男性、血小板计数增高[3]。对于早产儿，出生时体重在1 300g以下的，吲哚美辛也是可以预防性应用的。预防性应用吲哚美辛可以增强早产儿动脉导管初始收缩, 从而提高了动脉导管永久性解剖学关闭率, 降低了严重的脑室周围—脑室内出血的概率。适当提高给药剂量和增加吲哚美辛给药次数能够提升PDA 的关闭率, 而不良反应并没有增加，Mondal等[4]研究提示，对于极低出生体重儿，预防性的应用吲哚美辛会在短期内使其呼吸功能恶化，患儿呼吸机辅助通气时间延长，是其独立预测因素。预防性应用吲哚美辛虽然可以减少脑室内出血，降低症状性PDA的发生率，却不能改善神经运动发育的远期预后。虽然吲哚美辛治疗PDA的疗效是肯定的，但是其引起的不良反应同样应该引起注意。吲哚美辛的有效血药浓度安全范围比较窄, 能够引起一系列不良反应，如可以加重新生儿黄疸，加重出血的倾向，使血糖及脑细胞氧化作用降低，增加了新生儿坏死性小肠结肠炎及胃肠道出血的发病率等。吲哚美辛可以抑制前列腺素对血管的扩张作用，引起肾脏的低血流状态，诱发可逆性电解质紊乱和肾功能异常，这是其最常见的不良反应，发生率为15%～40% 。另外，吲哚美辛还可降低脑血流速度，导致脑缺血，却并不影响远期神经系统的发育。故高胆红素血症患儿、肾功能不全者慎用，明显胃肠道出血及肾脏出血、新生儿坏死性小肠炎、败血症者或全身凝血障碍者禁用。

1．2 布洛芬 2006年，美国FDA批准，可以临床静脉应用布洛芬来关闭新生儿的动脉导管。布洛芬作为另一种环氧化酶抑制剂，在20世纪90年代就开始应用静脉制剂来促进早产儿的动脉导管关闭。一项荟萃分析研究结果表明, 对于早产儿或低出生体重儿进行预防性布洛芬干预PDA, 虽然能够提高早期PDA关闭的数量, 减少了第2次补救性使用非甾体类药物，但并没有降低死亡率，也没有减少远期合并症如BPD、NEC等, 却大大增加了肺动脉高压、消化道出血及消化道穿孔的风险，对于极低出生体重儿根本没必要预防性的应用布洛芬治疗PDA, 但也有专家认为，即使是短期的PDA, 也有可能对器官功能特别是肺功能产生不利影响, 造成不良的结果，加上有研究显示，早产儿和低出生体重儿中动脉导管自行关闭率更低, 再次开放率比较高, 因此最好在出生后24h内, 甚至数小时内应用预防性干预, 即适时应用布洛芬或吲哚美辛治疗[5], 目前主张布洛芬治疗动脉导管未闭的标准疗程一般为期3d，标准剂量通常为第1天是10mg/kg，第2、3天都是5mg/kg。目前对于极低出生体重儿的药物剂量选择仍有很大的争议。布洛芬应用治疗PDA的药代动力学数据不足，到目前为止，治疗的标准疗程并没有相应大规模的临床研究给予有力支持。也有研究认为，高剂量(3d的剂量分别为20mg/kg、10mg/kg、10mg/kg) 相比常用剂量治疗效果更好，而且没有增加不良反应的发生率。2014年Malikiwi等[6]研究指出应用布洛芬治疗PDA的患儿中，有4例发生了早产儿严重肺动脉高压。目前相关研究表明，治疗胎龄小的患儿时，应用较大剂量的布洛芬关闭动脉导管，闭合率会提高，不良反应发生率无增加，然而大剂量的布洛芬会对血清总胆红素和间接胆红素水平产生影响[7]，故布洛芬的不良反应是值得重视的。现在很多国家还没有静脉的剂型，包括我国，只能口服布洛芬治疗早产儿PDA。口服布洛芬的胃肠道不良反应比较少，而且和静脉制剂的安全性及有效性几乎一样。但也有国外研究表明，口服布洛芬治疗PDA 会使坏死性小肠结肠炎发生率增高，可达16%，此外，有文献报道早产就是坏死性小肠结肠炎的高危因素之一[8]。因此口服布洛芬治疗动脉导管未闭，导致坏死性小肠结肠炎发生率较高，可能并不是口服布洛芬本身所引起的，而是与早产儿特别是极低出生体重儿肠道消化吸收不良、胃肠动力功能及局部免疫应答能力没有发育成熟、黏膜屏障没有发育好有关。有国外学者报道，口服布洛芬后会出现消化道症状发生率增加的情况, 故在临床应用中需要格外的警惕[9]。和吲哚美辛相比较，布洛芬的优点为不影响脑肠系膜及肾脏血流, 从而降低了肾功能损害、坏死性小肠结肠炎、颅内出血、出血倾向的发生，目前的治疗阶段吲哚美辛已经正逐渐被布洛芬取代。

1．3 对乙酰氨基酚 目前国内很少有报道，新生儿PDA的治疗用对乙酰氨基酚，国外近年来有文献报道此用法。对乙酰氨基酚已被作为一种额外的有效治疗手段使用，而没有产生任何显著的不良反应。2016年Mohammad Mehdi Bagheri等[10]对120例婴幼儿进行的数据统计结果为：选取67例均给予对乙酰氨基酚15mg/kg，时间间隔为6h，连服3d后动脉导管闭合的有55例(82.1%)。相关文献显示，2017年选取早产儿妊娠合并PDA年龄≤32周或出生体重≤1 500g，符合纳入标准的早产儿120例，均予服对乙酰氨基酚或予服布洛芬治疗动脉导管未闭。结果120例患儿中，34例患儿达到了治疗标准，22例患儿最终治愈。而且，我们发现死亡率和原发性无显著差异。两组关闭率也没有显著差异。结论为口服对乙酰氨基酚或口服布洛芬可安全有效地治疗早产PDA[11]。这些报道为治疗早产儿PDA指明了新的方向, 国内今后需要进一步研究对乙酰氨基酚治疗低体重早产儿PDA的治疗效果，需要通过前瞻性病例对照试验、大规模、多中心的研究，总结其治疗PDA的关闭率及可能有的不良反应、禁忌证等，为更好地治疗PDA另辟新径。成对的系统评价必要的数量系统评价的必要数量将会成倍地增加，对多种治疗方案的综合分析是耗时和费时，另外对乙酰氨基酚这样的较新的治疗药，在选择最安全最有效的治疗方案时可能会陷入两难的境地。

2 手术治疗

虽然超过70%的PDA可以通过内科药物治愈，但是有些患儿的动脉导管比较粗大、严重影响心肺功能，一般药物治疗失败或有药物使用禁忌证者，往往需要外科手术治疗。手术治疗的宗旨在于改善呼吸衰竭、循环衰竭，使呼吸支持的时间减少，降低支气管肺发育不良(BPD)发生率，从而提高患儿的生存质量。手术方式的正确选择很重要，直接关系着患儿的预后及术后并发症发生率。由于小儿发育不成熟，造成婴幼儿和成人的解剖结构和生理上均有所差异，所有诊断明确的患儿，症状呈阴性或阳性者，在内科治疗无法治愈的情况下，且明确无手术禁忌证，均可选择外科手术治疗。随着新生儿麻醉技术的不断提高、手术技术的不断成熟，动脉导管早期结扎术渐渐被人们所重视。如果PDA合并不可控制的呼吸道感染，抑或有心功能衰竭的早产儿，目前国内外学者多认为早期行手术治疗有利。众多研究表明，合理的外科手术结扎动脉导管后，早产儿肺水肿及肺功能可以显著得到改善, 明显缩短了呼吸机支持的时间。国外学者分析了PDA 治疗的疗效与导管直径大小之间的相关性，他们设定了一个界值(导管直径的平方/出生体重)，在界值≤9mm2/kg 的患儿当中，87.5%的患儿在用吲哚美辛治疗后导管关闭；而在界值>9mm2/kg的患儿中，41.5% 吲哚美辛治疗后导管未关闭，根据此研究，该界值可以为以后的手术治疗提供参考。而Braulioo等[12]研究指出，当该界值>5mm2/kg，左房内径/主动脉根部直径(LA/Ao)>1.5时，而且证明有巨大分流时则可以作为明确的手术指征。而当LA/Ao>1.5同时合并有心源性休克时，78.4%的患儿需要手术治疗。而在我国相关研究结果显示，如果通过延长药物治疗来避免外科手术，会增加发病率、延长呼吸机使用时间及住院时间，甚至会增加BPD、ROP和IVH的危险。因此若布洛芬治疗2个疗程动脉导管仍未闭合，且CVD评分仍≥3分，则应该立即实施手术结扎，来改善患儿的临床结局[13]。

我国目前手术方法主要包括手术室或新生儿重症监护病房(NICU)床旁电视胸腔镜PDA 结扎术和开胸PDA结扎。因为全国各地医院医生的诊治水平及手术设备的差异，可根据自身的条件开展不同的治疗方式。有报道显示，患儿在不同的时间点进行手术结扎，其出生体质量、症状性低血压、出生窒息及临床结局无统计学意义，说明该研究中手术时间选择比较合理，同时也证明外科手术是安全的、有效的，而且能够在床边实施，没有记录到外科结扎相关并发症及死亡[14]。和手术室相比，NICU床旁结扎PDA的优点是减少了转运过程中的很多未知风险。有报道，新生儿开胸的主要劣势有手术对机体造成的巨大创伤，还有侧胸廓功能的不对称性、肩双关节肌肉功能障碍、胸膜肥厚硬化症等并发症；新生儿, 特别是早产儿对体温平衡调控的能力不足，开胸会使术中的新生儿散失大量的热量。因此，目前有条件的医院，首选治疗手段是胸腔镜下动脉导管钳闭手术方法，该方法是新生儿或早产儿PDA合并心力衰竭需急诊或限期手术的主要方法。PDA在婴幼儿低于750g时，在医院的死亡率是25.8%(n=8)。手术没有类型对结果的影响。在后续的持久(5.2±2.5)年的双周期评估中无其他病人死亡[15]。最新资料显示，经皮动脉导管未闭封堵术呼吸改善较快，高于外科结扎手术组。说明经皮闭合动脉导管未闭PDA是安全的、可靠的[16]。所以下面详细介绍动脉导管未闭的介入治疗。

3 介入治疗

1967年，Postmann等人首次开展了PDA的介入治疗，成功应用泡沫塑料堵塞了未闭的动脉导管。1971年，又是Postmann采用心导管技术堵塞未闭合的动脉导管，首次获得成功。基于前人这些经验，使得介入治疗发展速度明显提高，治疗方法主要有Rashkind双面伞法、Postmann法、弹簧栓子法、Amplatzer法、Sideris纽扣法等。随着心导管介入技术的不断发展, 和传统治疗方法相比较，心导管封堵术治疗PDA的优点越来越明显，主要有创伤小、并发症少、操作简单、安全性高等，具体表现为以下优势：(1)只穿刺股动、静脉，没有手术瘢痕，没有特殊情况不需输血，手术操作简便，安全性高，术后病人恢复较快，住院时间大大缩短。(2)无发生导管破裂出血的风险，无喉返神经损伤，无肺部感染及肺不张，胸膜粘连等并发症，手术封堵成功率比较高。(3)当特殊PDA病例出现时，如患儿有PDA同时合并肺动脉高压，也应采用特殊方法的PDA介入封堵[17]，已有逐渐取代外科手术结扎PDA的趋势。现在很多国际医院心导管封堵治疗PDA的体重标准是>2.5kg，然而在我国，因为婴幼儿血管直径比较小，介入导管鞘不能置入，多数要求患儿年龄>2岁、体重>10kg[18]。近来越来越多的资料显示在低体重儿中，应用动脉导管未闭介入治疗成功的病例。在英国和爱尔兰的13个儿科心脏病学组中，对体重<6kg的患者进行了回顾性分析，在2004年1月—2014年12月期间，共有408例患者接受了经导管治疗的导管关闭，导管插入术的平均重量是(4.9±1.0)kg, 平均年龄为(5.7±3.0)个月,在374例(92%)无重大并发症的患者中成功置入设备，在356例(95%)患者中完成了完全闭塞。与左侧肺动脉或主动脉相关的梗阻发生率及相关周边血管损伤发生率较低，没有与此过程有关的死亡[18]。国外有研究显示，在73家医院的747例婴儿中，经导管动脉栓塞治疗的婴儿<6kg。成功率为94.3%。在12.6%的病例中观察到的最常见的事件分别为急性动脉损伤和设备栓塞，分别为3.5%和2.4%。在婴儿<6kg的情况下，经导管动脉栓塞术在技术上是可行的，但介入治疗的风险是值得注意的[19]；众所周知，早产儿的体重低、管腔小、血管壁薄、血管发育不成熟等，对X射线耐受差等因素限制，介入封堵后容易引起主动脉管腔狭窄，或引起医源性左肺动脉狭窄，尽管如此，PDA介入治疗因并发症少, 成功率高, 已逐渐取代了传统的开胸手术, 在国内外得到广泛的应用。近年来, 国产蘑菇伞形封堵器也逐步应用于临床治疗, 其降低残余分流的发生率, 操作简单，不易脱落或位移, 封闭完全, 且型号比较多, 还可以根据患儿的具体情况定制, 从而拓宽了PDA的适应证，因而巨大PDA患儿也可以应用封堵器治疗。我国目前主要应用Amplatzer 法和弹簧圈栓子法介入治疗PDA[20]。

4 机器人辅助治疗

1990年后，微创外科成为后起之秀，机器人外科被引入了心脏外科手术。在1994年，美国首次出现内镜定位系统，名为伊索，作为微创手术的助手。在1999年，美国医生相继使用DA·vinci(达·芬奇)和Zeus(宙斯)机器人手术系统，顺利完成了各种心脏的手术。我国首例不开胸机器人的心脏手术，是2007年1月由高长青教授完成的，他成为中国机器人心脏外科的第一人，打开了我国机器人心脏外科的大门。手术机器人系统较人手也有其很多独特优势，机械手臂不仅能够模仿人手进行更加精准的动作，还能够将一些没有必要的大动作缩小，并且不存在颤抖动作，特别适合进行精细操作，无论是术后近期效果，还是远期手术效果都比较满意，对患儿创伤很小，术后恢复比较快，减轻了患儿的痛苦。所以，机器人微创手术仍是外科发展的一个方向，机器人小儿心脏外科更是其发展的重点。

5 对症治疗

对于PDA早产儿，合理的限制液体入量和适当的利尿剂应用是最基本的对症治疗方法。给早产儿补液时，应该在保证生理需要的情况下合理的限制液体量，Stephens等人回顾研究显示，选取的204例极低出生体重儿(≤32周，≤1 500g)，结果证实出生后数天内，如果每日液量过高[>170mg/(kg·d)]与PDA的发生密切相关。合理的补液方案可以大大降低PDA和NEC的发生率，在保证生理需要的前提下，尽量降低液体的摄入量，能减少肺内液体积聚并减少PDA血液分流。另外，对于有营养不良的或早产儿喂养不耐受者，应该常规给予静脉营养维持治疗。有中、重度肺动脉高压者，可根据病情持续泵输入前列地尔降低肺动脉的压力。 对于患儿有肺部感染的，可给予广谱抗生素，抑或依据痰培养，正确选择有效的抗生素治疗。

综上所述，在我国的婴幼儿先心病动脉导管治疗中，治疗中最先考虑的因素是安全、精确的关闭导管，小儿心脏学科的最终目的是选择正确、合适的治疗方法，对患儿的治疗达到无创或者微创，随着生物工程、人体工程及全新创新科技及网络的发展，小儿动脉导管的治疗将有着全新快速的发展。