脊柱转移瘤治疗进展

梁鹏 梁福东 齐江华

脊柱是癌症患者常见的转移部位，60%～70%的癌症患者存在脊柱转移。由于肿瘤早期检测和治疗的进步，脊柱转移瘤发病率逐年增加，仅在美国每年就有35万例由前列腺癌、乳腺癌、肾癌、肺癌和甲状腺癌引起的脊柱转移病例[1]。骨转移可导致各种并发症，如疼痛、脊髓压迫、高钙血症、病理性骨折。

脊柱转移瘤治疗虽然是姑息性的，但仍具有挑战性，它需要采用多学科的方法准确预测癌症患者寿命，这对于制定治疗策略至关重要。近期化疗、放疗和靶向治疗及免疫治疗的研究进展使恶性肿瘤整体存活率明显改善[2]，同时由于患者个体差异，理想情况下应量身定制个体化的治疗方案，旨在保留和恢复神经功能和脊柱稳定性并改善患者疼痛和生活质量[3]。

1 放疗

传统放疗曾经作为脊柱转移瘤姑息治疗的主要方式，由于受脊髓耐受量的限制，疗效有限。而立体定向放疗(SBRT)具有高精准性及靶区适形性，可实现最大剂量照射靶区而对正常组织照射剂量降到最低，能更好地保护脊髓等器官，具有安全性和有效性。对于常规放射性耐受的肿瘤，SBRT治疗可持久地局部控制肿瘤，降低并发症发生率[4]。对放疗敏感肿瘤实施传统放疗，对放疗不敏感肿瘤实施SBRT，这在很大程度上降低了手术切除病变椎体的必要性。一项Meta分析表明，采用SBRT治疗1 028例脊柱转移瘤患者，结果92%患者局部肿瘤获得控制，83%患者疼痛缓解，4%患者疼痛增加[5]。SBRT是一种很有潜力的治疗脊柱转移瘤方法，具有较高的症状缓解率、局部控制率和较低的毒性风险，但仍可能发生局部失败或椎体不稳定[6]。SBRT为脊柱转移瘤患者提供了安全、持久的局部控制，是现代脊柱肿瘤的综合治疗方式之一。虽然SBRT治疗脊柱肿瘤的有效性和利用率一直在稳步增长，并已成为许多脊柱肿瘤中心的标准治疗模式，但仍有许多地区和医疗中心无法进行SBRT，此时常规外放疗(cEBRT)是脊柱肿瘤的主要放疗方式，外科医生应与放射肿瘤科同事密切合作，通过切除肿瘤手术来优化局部肿瘤控制，并根据放疗的预期反应调整手术适应证，为患者选择最佳的治疗方式[7]。

2 手术治疗

开放手术仍是快速进展的脊柱转移瘤、脊髓压迫及病理性骨折发生风险较高的溶骨性脊柱转移瘤患者的首选治疗方式，手术目的包括保留或恢复神经功能、减轻顽固性肿瘤相关疼痛、控制脊柱稳定性和肿瘤进展，术中尽可能地去除肿瘤组织并矫正脊柱畸形，从而快速有效地解除肿瘤压迫，缓解临床症状，恢复脊柱稳定性。激进的外科手术考虑全椎体切除，整块切除是指在不破坏肿瘤包膜的情况下，手术切除整个肿瘤，需要切除被健康组织连续边缘包围的病灶。对于激素分泌性肿瘤和孤立性耐辐射肿瘤等引起的脊柱转移瘤，整体切除可能是合适的治疗方法，但必须结合患者全身疾病状况和手术并发症发生率综合考虑[8]。对于一般情况较差，脊柱不稳定、已出现脊髓压迫而又无法耐受开放手术的患者，可以选择经皮椎弓根螺钉内固定联合微创减压术。Hamad等[9]采用经皮椎弓根螺钉内固定治疗49例脊柱转移瘤患者，根据术前影像学检查及临床表现，决定是否进行微创减压，其中26例进行微创减压，单纯内固定组平均失血量92 mL，微创减压组平均失血量222 mL，随访1年显示患者卡氏评分及神经功能明显改善，2例患者因无菌性松动而行翻修术。Gu等[10]采用经皮椎弓根螺钉内固定联合微创减压术治疗18例胸椎脊柱转移瘤脊髓压迫患者，1例术后8个月死亡，其余17例患者平均随访14.2个月(12～16个月)，结果显示疼痛视觉模拟评分(VAS)和脊髓功能均得到显著改善，因此认为经皮椎弓根螺钉内固定联合微创减压术能有效治疗胸椎转移瘤脊髓压迫患者。

3 手术联合放疗

SBRT技术的出现使外科手术治疗模式发生了重大改变，通过SBRT来控制肿瘤进展，手术目的只是解除肿瘤脊髓压迫和稳定脊柱，分离手术应运而生。分离手术通过减压脊髓稳定脊柱，并在神经元与肿瘤之间创造足够的空间，为立体定向放射手术(SRS)提供安全边界，使SRS实现持久的肿瘤控制，这种混合疗法可持久局部控制肿瘤，维持脊柱稳定，缓解症状，同时减少手术并发症[11]。分离手术与SBRT相结合，使手术作用从主要治疗变为辅助治疗，SBRT纳入治疗模式可产生极好的局部控制率。与激进的传统方法相比，混合疗法具有良好的耐受性，允许早期回归全身治疗，并提供持久的局部肿瘤控制[12]。Laufer等[13]回顾性分析186例接受分离手术序贯联合SBRT治疗的脊柱转移瘤脊髓压迫患者，其中40例接受单次超高剂量放疗(24 Gy)，37例患者接受多次高剂量放疗(24～30 Gy/3次)，109例患者接受多次低剂量放疗(18～36 Gy/5～6次)，随访1年显示，总体局部进展率为16.4%，高剂量放疗组局部进展率为4.1%，显著低于低剂量放疗组的22.6%；多因素分析显示肿瘤局部进展仅与放疗剂量相关，与肿瘤组织对放疗敏感度、脊髓压迫程度及手术减压范围无关。

Bernard等[14]回顾性分析17例脊柱转移瘤脊柱不稳定患者，治疗方式采用长节段经皮椎弓根螺钉内固定联合术后放疗，结果提示长节段经皮椎弓根螺钉内固定能提供较好的脊柱稳定性，且创伤小，恢复快，联合术后放疗能有效控制局部肿瘤进展。目前微创技术可成功、安全地应用于分离手术，其联合SBRT治疗脊柱转移瘤，大多可取得良好的局部控制和很低的并发症发生率[15]。

尽管放疗和全身治疗取得了重大进展，手术仍是多学科治疗脊柱转移瘤的关键[11]。现代脊柱肿瘤切除和重建技术可缓解疼痛和改善生活质量，延长寿命，包括手术和放疗在内的多种治疗方式联合是脊柱转移瘤综合治疗计划的支柱[16]。

4 微创技术

对于预后较差、不能耐受常规手术及未出现脊髓压迫症、以局部疼痛为主要表现的溶骨性脊柱转移瘤患者，经椎弓根穿刺将骨水泥注入至肿瘤破坏椎体，可稳定和加固椎体，恢复椎体强度，防止椎体进一步塌陷。Bao等[17]对颈椎转移瘤局部疼痛患者实施经皮椎体成形术，止痛效果显著。Dong等[18]回顾性分析26例行后路姑息减压联合椎体成形术的脊柱转移瘤患者，平均手术时间173 min，术中出血量平均659 mL，每节段椎体骨水泥平均注入4.1 mL，随访6～56个月，患者VAS评分较术前显著改善，15例脊髓压迫患者脊髓功能Frankel分级较术前均有改善，其中3例患者出现骨水泥渗漏，但均无临床相关症状。

部分学者将射频消融联合椎体成形术应用于脊柱转移瘤的治疗，也取得良好的疗效。Gu等[19]比较射频消融联合椎体成形术与单纯椎体成形术治疗脊柱转移瘤患者的效果，共纳入124例患者，其中71例接受射频消融联合椎体成形术治疗，53例接受单纯椎体成形术治疗，随访1、3、6、12个月，结果显示联合治疗组VAS评分及局部进展情况显著优于单纯椎体成形组。单独应用射频消融会导致脊柱机械稳定性下降，发生压缩性骨折的风险增加，而射频消融联合椎体成形术能有效降低上述风险的发生。

5 系统治疗

脊柱转移瘤治疗的重要目标之一是疾病控制，对于晚期脊柱转移瘤，系统治疗往往需要细胞毒性药物治疗、靶向治疗、激素治疗或以上两者结合。在激素驱动的晚期肿瘤如前列腺癌和乳腺癌中，第一道治疗是剥夺激素以切断癌症中的增殖信号[20]，生物制剂和靶点抑制剂等靶向药物已彻底改变了癌症治疗，可改善局部控制率和患者存活率[4]。细胞毒性化疗用于治疗脊柱转移的前列腺癌也得到批准，多西他赛是一种微管抑制剂，它是首次在这些患者中显示出生存益处的化疗药物。

随着基因水平研究的发展及靶向治疗的出现，脊柱转移瘤(尤其是来源于乳腺癌、恶性黑色素瘤和特殊类型肺腺癌的脊柱转移瘤)的治疗进入了新时代。Dohzono等[21]研究显示，即使属于同样的病理类型，是否伴有基因突变显著影响脊柱转移瘤患者预后。Mok等[22]、Olaussen等[23]对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，发现对特罗凯及培美曲塞、顺铂反应良好的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者平均生存期较EGFR突变阴性患者延长2年。Margolin[24]研究显示，BRAF突变阳性的恶性黑色素瘤患者即使在疾病晚期，对靶向药物也反应良好。治疗方面的进步使癌症患者的生存时间延长，治疗重点应放于持久的局部肿瘤控制、优化生活质量和恢复日常功能。由于目前治疗方案的复杂性，脊柱转移瘤治疗需要包括外科医生在内的多学科专家共同参与，多学科脊柱肿瘤团队包括脊柱外科医生、放射和医学肿瘤学专家、疼痛和康复专家以及介入放射学专家，将描述脊柱转移瘤患者功能状态、健康相关生活质量评分、脊柱不稳定性评分、硬膜外脊髓压迫评分、肿瘤组织学和基因组谱的主要参数用于评估治疗适应证和结果[25]，以及确定治疗方案和预测后期治疗结果。

6 结语

提高对肿瘤生物学的认识、靶向肿瘤驱动因子的能力以及利用免疫系统的能力可极大地提高脊柱转移瘤患者的预期生存率，对于仍需手术进行脊髓减压或脊柱稳定的患者，采用微创手术和SBRT技术可将手术风险降到最低，促进术后快速恢复。专家与临床医生之间日益增长的跨学科合作将进一步增加对脊柱肿瘤患者进行全身、放射和外科干预协同作用的可能性，并将使许多新疗法应用于临床[25]，但由于对新药物和技术认知不深以及治疗方案复杂性，脊柱转移瘤治疗方案制定仍需强调多学科团队协作，共同参与制定个体化治疗方案，提高脊柱转移瘤患者生活质量和生存期。