骨巨细胞瘤的临床治疗研究进展

沈炜超,吕智

(山西医科大学第二医院骨科,太原 030001)

骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone,GCT)是一种常见的原发性良性骨肿瘤，约占所有原发性骨肿瘤的5%，一般累及长骨干骺端[1]。虽然GCT是一种良性肿瘤，但具有局部侵袭性、溶骨性，常伴有疼痛，5%的病例会发生转移，大多为肺转移[1]。20～40岁人群好发，无明显性别差异[2]，过去以手术治疗为主，复发率为15%～25%[3]。近年发现，采用苯酚、过氧化氢、甲基丙烯酸甲酯等处理瘤腔可降低肿瘤的复发率。对于需要行广泛切除及假体重建的GCT患者，仍存在手术难度大、术后并发症及复发率高的风险。新兴药物(Denosumab、双膦酸盐等)的出现为GCT的治疗提供了新的选择，同时3D打印技术及传统放疗也使GCT的治疗有了新方法。目前，手术仍是GCT的主流治疗方法，但手术方式及其他辅助治疗方式的选择还存在争议。现就GCT的临床治疗研究进展予以综述，以期为治疗方案的选择提供参考依据。

1 不同因素对手术方式选择的影响

1.1辅助剂和填充剂 对于局部原发性GCT，手术是标准的治疗方式。研究显示，原发肿瘤瘤段切除术的复发率为20%，而病灶刮除术的复发率高达40%～50%[2]。Li等[4]对GCT患者的回顾研究发现，与瘤段切除术相比，病灶刮除术的预后更好、复发率更低，但术后存在假体重建及残疾等问题。另有研究发现，腔内给予药物(苯酚)或物理治疗(冷冻疗法)可减少GCT患者术后复发[5-7]。聚甲基丙烯酸甲酯(俗称“骨水泥”)聚合产生的热量具有局部抗肿瘤作用[8]。然而，一些研究对辅助剂和填充剂在降低GCT复发率中的作用提出了质疑，认为充分切除瘤体较使用辅助剂更重要。Trieb等[9]研究发现，术后使用或不使用苯酚，GCT患者的局部复发率相似。也有研究表明，术后经甲基丙烯酸甲酯或苯酚辅助治疗GCT患者的复发率仍高达17%[10-11]。因此，病灶刮除术后瘤腔辅助治疗并不能替代肿瘤的外科切除。

不同辅助剂和填充剂对病灶刮除术后并发症和复发率的影响程度不同，一定要根据患者的具体情况决定是否选择以及选择何种辅助剂和填充剂，以最大限度地清除肿瘤细胞。

1.2Campanacci分期的影响 初次手术后复发风险不仅与手术治疗方式有关，在一定程度上也与Campanacci分期有关。应根据不同Campanacci分期选择合适的手术方式。Campanacci分期标准如下：Ⅰ期，肿瘤不累及骨皮质；Ⅱ期，肿瘤侵犯骨皮质但不穿透皮质；Ⅲ期，肿瘤穿透骨质延伸至软组织[2]。Prosser等[12]对193例GCT患者随访27年发现，137例患者接受病灶刮除术治疗，26例出现局部复发，其中CampanacciⅠ～Ⅱ期患者复发率为7%，而Campanacci Ⅲ期患者的复发率达到29%；同时该研究建议，单纯采用病灶刮除术治疗GCT而不使用辅助剂或填充剂，但如果肿瘤破坏骨皮质并侵袭周围软组织或有再次复发可能，需要采用更积极的治疗方式。童小鹏等[13]对64例GCT患者进行术后随访，多因素Logistic回归分析显示只有Campanacci分期是影响复发的关键因素。对于Campanacci Ⅲ期GCT，最好采取广泛切除治疗[14]。术前Campanacci分期直接影响手术方式的选择，但也有研究认为，术前Campanacci分期越高，复发率不一定越高[15-16]。

Campanacci分期对具体手术方式的选择有指导意义，Ⅰ～Ⅱ期可选择单纯病灶刮除术，Ⅱ期及以上可依据患者具体病情选择扩大切除术或假体重建术。术前行全面有效的影像学检查并进行科学精准的分析有助于选择积极有效的手术方式。

1.3关节软骨下骨的影响 GCT好发于长骨干骺端，对关节软骨下骨影响较大，而软骨下骨对膝关节运动有很大影响。Chen等[17]对38例膝关节GCT患者进行研究，根据骨和软组织受累程度选择不同的手术方式，其中28例行病灶刮除术和植骨治疗，10例行广泛切除治疗，评估患肢膝关节软骨下骨是否受影响，并分析其与功能评分的相关性，结果显示，行刮除术和植骨治疗患者初始软骨下骨的平均面积为18.6%，受影响软骨下骨面积越大，功能评分越差；首次行广泛切除患者，受影响的软骨下骨平均面积为68.2%，但受影响的软骨下骨区与功能评分之间无显著相关性[17]。因此，广泛切除可能仍是良性肿瘤手术治疗的首选方式，采用局部手术进行修复可能会导致更严重的并发症，如骨骼完整性不能维持或术后恢复较差，从而导致功能性损伤[18]。部分学者认为，桡骨远端GCT等特殊部位的GCT易复发，故采用整段切除治疗的效果相对较好[2,10]。软骨下骨平均面积越小，越适合采用广泛切除及假体重建，当软骨下骨平均面积保留较多时，尽量选择病灶刮除术；对功能影响较小的发病部位，可以单纯采用整段切除术。

1.43D打印技术 随着3D打印技术的兴起，越来越多的3D打印技术应用于骨科手术治疗。Luo等[19]采用3D打印技术治疗胫骨近端GCT疗效显著，3D打印块与骨缺损部位完美吻合，膝关节运动范围达90°，软组织平衡稳定性良好。经过平均7个月的随访，未发现假体骨折、松动或其他相关并发症，故认为该技术可用于胫骨近端骨肿瘤切除后软组织重建困难GCT患者的治疗。3D打印技术简化了设计与制造医疗器械的过程。林云志等[20]采用3D技术打印金属人工椎体治疗1例L4椎体GCT患者，术前打印椎体及血管模型，术中打印金属人工椎体，疗效显著。3D打印技术可根据术前影像资料打印与切除椎体高度契合的人工椎体，经术中调试更易放置，缩短了手术时间，提高了手术成功率，3D打印技术的应用大大降低了复杂手术的风险[21]。3D打印技术在术前及术中的大量应用为GCT患者提供了更安全高效的治疗方式。

2 药物治疗的选择

2.1Denosumab 组蛋白H3.3的突变可能是GCT的驱动突变[22]。GCT的恶性基质细胞分泌核因子κB受体活化因子配体，从而影响成骨细胞与破骨细胞间的相互作用，这也是Denosumab治疗的理论基础，即合成核因子κB受体活化因子配体的单克隆抗体[22]。目前Denosumab的推荐用量为每月120 mg，但具体剂量和负荷剂量尚未标准化，治疗时间为4～55个月，具体时间取决于肿瘤的大小和位置[23-24]。应用Denosumab最常见的并发症有疲劳，肌肉、关节、肢体疼痛，头痛，低磷血症，高钙血症，颌骨骨坏死等，因此应根据患者实际病情使用，并在使用前需告知患者药物的疗效及不良反应等[25]。另有研究发现，Denosumab治疗后骨巨细胞大量消亡，同时可诱导高度增殖的肿瘤基质细胞向非增殖的骨样骨基质、编织骨和成熟骨分化[26]。

Denosumab治疗对手术治疗GCT患者复发率的影响存在争议，Jamshidi等[27]的研究发现，Denosumab可通过抑制破骨细胞形成而有效减小肿瘤体积，但对减少肿瘤复发无任何作用；对于无法完整切除并可能存在残留的肿瘤，Denosumab具有独特疗效。Errani等[28]的研究认为无法客观评价Denosumab治疗与GCT低复发率的关系。Cerrato等[29]的研究得出，病灶刮除术治疗GCT的加权复发率为9%，这与之前报道的采用扩大腔内刮除术的复发率相当[30]，并认为复发率取决于治疗过程中肿瘤的生物学性质和手术技术，且尚未证实Denosumab对局部复发的影响[29]。局部复发并不是Denosumab唯一的潜在并发症。有学者发现，Denosumab治疗后，GCT原发部位出现了更高级别的肉瘤，目前潜在的恶变原因尚不清楚[31-33]，但提示需谨慎应用Denosumab治疗GCT。

对于不能通过手术治疗或术后可能发生更严重并发症的GCT患者，终生使用Denosumab控制肿瘤是一个很好的选择，但目前尚无长期服用Denosumab的研究证据。此外，孕妇也不宜服用Denosumab。作为治疗GCT的新兴药物，Denosumab的疗效及用法还需不断探究。

2.2双膦酸盐类 双膦酸盐多年来一直用于GCT的治疗，其对破骨细胞的破骨及骨吸收有很强的抑制作用，可在多个环节抑制破骨细胞的活动，同时促使破骨细胞死亡。GCT富含大量的巨细胞，会不断溶解骨，双膦酸盐通过积聚于肿瘤细胞中，诱导GCT多核巨细胞和基质细胞凋亡，从而达到治疗目的。Kundu等[34]的研究发现，术前接受唑来膦酸治疗GCT患者的复发率较低，同时手术切除效果更好。Gouin等[35]的研究发现，广泛刮除术后唑来膦酸治疗GCT患者的局部复发率较低。以上研究表明，术前、术后唑来膦酸治疗对GCT均有效。Shibuya等[36]发现，唑来膦酸和降糖单抗两种药物均抑制了GCT破骨细胞的分化，但只有唑来膦酸抑制了肿瘤细胞的存活。Balke等[37]分析了25例侵袭性原发性、复发性和转移性GCT患者的临床和放射学结果以及唑来膦酸对破骨细胞的体外抑制作用，结果发现，大多数常规治疗的难治病例病情稳定，大部分不能手术切除的骶骨或盆腔病变大小无增加；体外研究发现，唑来膦酸对破骨细胞骨间隙吸收有明显的抑制作用。由此可见，双膦酸盐在控制GCT进展方面有重要作用，可直接抑制GCT破骨细胞的吸收，是GCT辅助治疗的主要方法。

3 其他治疗方法

3.1放疗 放疗曾因局部控制率较低、副作用多、易诱发恶性转化而受到质疑。但对于无法手术切除病灶或复发患者，剂量足够的放疗可产生积极的治疗效果。常规的放疗辐射剂量为45 Gy，过高则会严重损伤神经系统[38]。Caudell等[39]对来自M.D.Andreson癌症中心的25例患者(14例接受过放疗，11例接受术前放疗，辐射剂量为25～65 Gy)的研究显示，纳入患者的5年总体生存率、无瘤生存率、局部控制率、无远处转移生存率分别为91%、58%、62%和81%；该研究认为，对于不能手术切除或切除将导致功能缺陷的GCT患者，放疗应被视为手术的辅助治疗或替代治疗，当放疗作为主要治疗手段时，局部控制率相对较好。Ruka等[40]的研究显示，无法进行手术且连续接受放疗GCT患者(n=77)的局部控制率为84%，5年和10年的局部无进展生存率分别为83%和73%，辐射剂量为26～89 Gy，可见对于不宜手术或复杂GCT患者可以选择放疗。Kriz等[41]对来自6家德国机构的35例接受放疗(辐射剂量为35～60 Gy)的GCT患者进行研究发现，其5年总生存率、无病生存率、5年局部控制、无远处转移生存率分别为90%、59%、60%、89%，证实了放疗在非手术治疗中的重要价值。对于脊柱、颅骨或骨盆病变的GCT患者，难以行根治性手术，可行放疗，且治疗效果相对较好。综上所述，放疗是一种简单、安全、有效的治疗，可作为复发及无法手术切除GCT患者的唯一治疗方式，可见GCT并非对放疗不敏感。

3.2动脉栓塞 动脉栓塞最初用于不能手术治疗的原发性或继发性骨肿瘤。位于骨盆、骶骨部位的GCT，往往早期无明显临床症状，只有肿瘤体积达到一定程度时，患者才会出现症状。此类GCT患者的治疗难度较大，存在肿瘤体积巨大、术后局部再次复发率较高、病变部位血管神经丰富术后功能难以保留、脊柱或盆腔结构需要术后重建等问题，故可行动脉栓塞治疗。栓塞可使肿瘤去血管化，导致肿瘤体积缩小、钙化，并减轻疼痛。大部分骶骨GCT患者术前行动脉栓塞治疗的效果良好[42]。Lin等[43]对18例GCT患者行选择性动脉内栓塞治疗，结果显示14例肿瘤得到控制，症状得到改善，CT和磁共振成像显示肿瘤体积未增大，且局部出现钙化，动脉造影示血管减少。栓塞治疗可单独用于手术治疗困难的患者，也可与其他治疗方法联合使用，但存在晚期复发或肉瘤变的可能，故应注意长期随访。Hosalkar等[44]采用连续性动脉栓塞治疗9例骶骨GCT患者并随访8～9年发现，7例疾病无进展，故认为连续动脉栓塞是GCT的有效治疗方式之一。柳萌等[45]对1例巨大骶骨GCT患者行两次动脉栓塞治疗后，经前后联合入路顺利切除了瘤体，术中发现瘤体变小且出血较少，完成了难治GCT病例的手术化。可见，动脉栓塞治疗累及骨盆及骶骨的GCT具有损伤小、失血量少、并发症少的优点，是姑息治疗与辅助手术治疗的有效手段。

4 结 语

GCT作为一种常见的骨肿瘤，临床表现、影像检查、病理三者结合是其主要的诊断依据，手术治疗仍是其首选治疗方案。Campanacci分期是影响复发的关键因素，Campanacci分期越高、软骨下骨平均面积越小，手术方式越趋向于广泛切除及假体重建，反之则尽量选择病灶刮除术。随着非手术治疗方式(药物、放疗、3D打印技术等)的不断发展，GCT的治疗方法得到丰富。虽然某些技术还不成熟，但随着研究的不断深入，技术会更加成熟和完善。未来随着多学科多专业的联合探索，GCT治疗方法逐渐增多，患者的预后也将得到极大改善。