驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗进展

崔博强 吴 华

1 广东医科大学研究生学院，广东省湛江市 524000； 2 广东医科大学附属医院肿瘤中心

非小细胞肺癌(NSCLC)是临床常见多发恶性肿瘤，且30%～50%NSCLC会出现脑转移，导致神经功能障碍，严重降低生活质量，若不及时治疗，生存期约为2个月，其治疗方案的选择是目前临床研究热点[1]。通过基因检测驱动基因阳性，并针对性采用靶向药物治疗，显著改善驱动基因阳性NSCLC脑转移的预后。常见驱动基因包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、RET基因融合、ROS1融合、HER2突变、Met突变、BRAF突变、神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合等[2]。本研究对驱动基因阳性NSCLC脑转移治疗进展进行综述，旨在为临床治疗提供参考。

1 基因检测应用于NSCLC脑转移的重要性

随着二代测序技术的发展与进步，全外显子基因检测在临床应用广泛，对于NSCLC脑转移患者不断发现新的突变位点，有助于靶向药物的更新与研发。NSCLC脑转移治疗过程中肿瘤组织基因检测能快速确定突变基因，有效指导临床药物选择，但脑转移组织标本获取较为困难，临床可采用脑脊液的活体检验，其中循环肿瘤DNA(ctDNA)能准确反映NSCLC脑转移患者的病灶分子特征，应用于诊断、治疗、预后评估过程中，具有重要意义与价值[3]。原发病灶的基因突变和脑转移瘤具有异质性，在靶向治疗过程中易出现获得性突变，引起靶向药物发生耐药性，导致肿瘤进展，因此在靶向治疗过程中应对基因突变进行持续性监测，应用于临床NSCLC脑转移治疗中具有重要意义。

2 不同驱动基因阳性及其靶向治疗

2.1 EGFR突变 表皮生长因子酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR突变靶向药物，能阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤转移、增殖、侵袭，促进肿瘤细胞凋亡，属于EGFR突变的一线治疗方案[4]。EGFR靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(第1代)、阿法替尼(第2代)、奥西替尼(第3代)。EGFR-TKIs是小分子量药物，与药物外向转运蛋白具有亲和作用，导致第1、2代药物在脑脊液中浓度降低，而脑转移瘤患者血脑屏障被破坏，TKI透过率增加，客观缓解率58%～87%，中位生存时间为15～22个月，但面临产生获得性耐药的挑战，且>50%是由于EGFR T790M突变所致；第3代药物属于不可逆EGFR抑制剂，对TKI敏感性及耐药性突变均有改善效果，能显著延长生存期[5]。

2.2 ALK重排 无吸烟史年轻NSCLC患者易发生ALK驱动基因阳性，对EGFR-TKIs具有抵抗作用，且30%～70% ALK阳性NSCLC患者会发生脑转移。克唑替尼是第1代ALK抑制剂，其血脑屏障通透性不高，在脑脊液中浓度较小，但对脑转移病灶仍有明显效果，客观缓解率为88%，无进展生存期为11个月，对脑转移瘤具有显著治疗作用，但易发生获得性耐药引起中枢神经疾病进展[6]。张权等[7]学者研究表明，塞瑞替尼、阿来替尼是第2代ALK抑制剂，塞瑞替尼具有良好中枢神经系统通透性，与第1代ALK抑制剂比较，具有更强的ALK抑制作用，无进展生存期为17个月；阿来替尼是高选择性ALK抑制剂，对脑转移瘤及系统病变均有显著效果，应用价值具有更大优势。

2.3 RET基因融合 RET基因融合在中国人中发生率为1.6%，常采用免疫组织化学、DNA测序技术进行检测，RET多与KIF5B、CCDC6、TRIM33、NCOA4发生易位融合。凡德他尼与卡博替尼治疗效果有限，客观缓解率为18%～47%，无进展生存期为4.5个月[8]；LIBRETTO-001与LOXO-292是近年来新型靶向药物，反应率较高，安全性良好，不良反应为1～2级，无须太多其他药物进行处理干预。BLU-667属于选择性极好的高效靶向RET抑制剂，最大耐受量、安全性，药代动力学均较好，且抗肿瘤活性广泛。

2.4 ROS1融合 ROS1定位于6号染色体q22区，属于Ⅱ类受体酪氨酸激酶胰岛素受体基因，能激活下游信号转导通路。ROS1融合是肺癌新亚型，常见于少吸烟或不吸烟的肺腺癌人群及年轻女性中，在NSCLC中发生率仅为1%～2%，且不与ALK、EGFR及其他驱动基因重叠。ROS1能激活与细胞增殖、生长、分化相关的信号通路，如PI3K-AKT-mTOR通路，且能磷酸化下游通路蛋白，激活下游信号通路，如AKT1、MAPK1转录因子[9]。治疗ROS1融合的抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼、劳拉替尼、色瑞替尼等，但缺少针对性靶向治疗药物。OO12-01及PROFILE1001研究是目前重要前瞻性研究，客观缓解率为72%，中位无进展生存期为19.2个月；克唑替尼客观缓解率为71.7%，中位无进展生存期为15.9个月[10]。新型ROS1抑制剂Foretinib对ROS1激酶具有高活性。但ROS1融合的抑制剂也具有耐药性，主要通过旁路激活或者二次突变，旁路激活包括D816G、KIT突变、EGFR信号通路上调，二次突变即为ROS1激酶区突变，包括G1202、G2032R，耐药后治疗方案需进一步确定。

2.5 HER2突变 NSCLC中HER2多表现为突变(1%～2%)、过表达(6%～35%)、扩增(20%)，突变中96%为激酶激活外显子20插入突变。HER抑制剂Dacomitinib、Afatinib、Neratinib单一治疗效果欠佳，其中Dacomitinib客观缓解率为12%，中位无进展生存期为3个月；阿多曲妥珠单抗依酯(T-DM1)治疗NSCLC客观缓解率为44%，中位无进展生存期为5个月[11]。通过肿瘤活检标本建立HER2-20外显子A775-G776YVMA插入人源肿瘤异种移植模型、突变肺腺癌类器官模型，验证吡咯替尼的抗肿瘤活性，客观缓解率为53.3%，中位无进展生存期为6.4个月，治疗效果有所提升[12]。

2.6 Met突变 Met基因包含21个外显子，位于7号染色体长臂，编码肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，二者结合能激活下游通路，引起细胞增殖、分化、促进细胞生存、防止细胞凋亡、促进生成血管，肿瘤转移及上皮—间充质转化。Met基因异常表现为扩增、突变、重排、过表达。2/3Met外显子-14突变的NSCLC患者对Met抑制剂(卡博替尼、克唑替尼)临床反应较好[13]。Met基因扩增发生率为1%～4%，高水平扩增患者对克唑替尼反应率为50%。Met抑制剂种类：非选择性(卡博替尼、克唑替尼、Foretinib、Tivantinib)、选择性包括小分子TKI(LY287535、Rilotumumab、Onartuzumab、LY287535、ABT-700)及单克隆抗体(沃利替尼、INC280、MSC2156119、AMG337)。

2.7 BRAF突变 BRAF属于RAF激酶家族，BRAF突变占肺腺癌3%～8%，其中50%为BRAF-V600突变，还包括BRAF G449A/V、BRAF D594G突变。其中BRAF-V600突变多见于女性，与是否吸烟无关，是通过单体形式诱导BRAF活化，将下游的MEK-RK信号激活，会增强肿瘤侵袭性，恶化预后效果，BRAF抑制剂具有明确效果[14]。Dabrafenib及Vemurafenib均为BRAF-V600突变的特异性抑制剂，单独使用具有一定效果，客观缓解率为42%，中位无进展生存期为7.3个月，联合应用能进一步改善预后效果[15]。

2.8 NTRK融合 近年来NTRK检测率逐渐提高，临床确诊数目也逐渐增多。NTRK融合约占NSCLC驱动突变的0.2%，Larotrectinib(LOXO-101)靶向TKP融合基因治疗肿瘤最长缓解时间为23个月，有效率为78%，客观缓解率为75%，1年中位无进展生存期率为55%，且安全性良好，不良反应较少，不影响治疗过程[16]。

3 小结

随着生物分子技术的进步与发展，驱动基因突变靶向治疗为NSCLC脑转移提供了新型治疗模式，有助于发现其新型基因突变位点，加快靶向药物研发及临床应用速度，血脑屏障通透性增加，临床应用效果显著，可广泛应用于NSCLC脑转移的一线治疗；根据驱动基因精准选择治疗方案，同时发现更多潜在突变基因，为临床分子分型与治疗提供科学依据；同时应精准化解决耐药性问题，尽量减少不良反应，是未来药物研究的重要方向。