变应性鼻炎治疗的研究进展

董博,金修桥

(麻城市人民医院 a.耳鼻咽喉科，b.皮肤科，湖北 麻城 438300)

变应性鼻炎也称过敏性鼻炎，该病病程较长，不仅降低了患者的工作效率和生活质量，还造成医疗卫生资源的消耗，加重了社会经济负担[1]。变应性鼻炎的发病机制尚不明确，目前认为该病受遗传和环境双重因素的影响，在导致鼻涕、鼻痒、打喷嚏的同时可并发支气管哮喘、鼻窦炎等其他疾病[2]。变应性鼻炎的治疗以药物治疗、免疫治疗、环境控制、健康教育为主，其中药物治疗与变应原特异性免疫治疗较为常见，而环境控制与健康教育旨在避免患者接触变应原或刺激物[3]。变应性鼻炎的常规治疗药物包括糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药等，免疫治疗以变应原特异性免疫治疗为主，包括皮下免疫治疗、舌下免疫治疗等。近年来变应性鼻炎的防治取得了长足进步，规范化的治疗措施可较好地控制各种症状，使患者生活质量得到显著改善，但目前仍缺乏高效的变应性鼻炎防治措施，且尚不能彻底治愈，治疗仍比较棘手。随着现代药物研究的深入，越来越多的新型药物及免疫治疗方式应用于变应性鼻炎的治疗。现就变应性鼻炎的药物治疗及免疫治疗的研究进展进行综述。

1 药物治疗

《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015 年，天津)》[4]指出，目前治疗变应性鼻炎的常用药物包括糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药、肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、抗胆碱药、中药、鼻腔冲洗药，其中一线用药为口服抗组胺药与鼻喷糖皮质激素。

1.1糖皮质激素 糖皮质激素缓解变应性鼻炎的机制尚不明确，可能通过抑制炎症因子、减轻水肿、收缩血管等途径发挥治疗作用[5]。常用的糖皮质激素包括布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等，均为二代糖皮质激素。糖皮质激素具有较强的抗炎作用，尤其是专用于鼻腔的鼻喷糖皮质激素，可较好地控制鼻塞症状，具有局部利用度高、安全性好、不良反应少等优势，是中度和重度变应性鼻炎患者的首选药物[6]。糖皮质激素治疗变应性鼻炎疗效确切[7]，但王任霞和张春晖[8]研究发现，单用布地奈德鼻喷雾剂治疗中重度持续性变应性鼻炎，患者鼻部症状视觉模拟评分、鼻-结膜炎相关生活质量评分的改善情况均较联合孟鲁司特钠、枸地氯雷他定患者差，治疗总有效率低。说明对于症状较为严重的变应性鼻炎患者，单独使用糖皮质激素治疗难以获得理想的治疗效果，联合其他药物可提升治疗效果。以上研究显示，糖皮质激素作为临床治疗变应性鼻炎的首选药物，虽然疗效确切，可有效改善患者鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，且不良反应较小，安全性较高，但其仅能控制炎症诱发的一系列症状，无法治愈炎症，并避免各主要症状反复发作，故在实际使用时需视情况联合其他药物，从而提高治疗效果，以助于更好、更快地缓解变应性鼻炎症状。

1.2抗组胺药 抗组胺药是一种H1受体阻断剂，发展至今已出现三代抗组胺药，其主要通过竞争性结合H1受体，阻断组胺与H1受体结合，从而抑制组胺的生物学效应[9]。一代抗组胺药属于亲脂性药物，包括哌啶类(赛庚啶、酮替芬等)、乙醇胺类(多西拉敏、氯马斯汀等)、烷基胺类(氯苯那敏、溴苯那敏)，具有便利、价廉等优势。但一代抗组胺药可透过人体血脑屏障与大脑中的H1受体结合，使用后可能会产生明显的中枢抑制作用，这一特性使其在部分存在中枢系统损伤风险的患者中应用受限[10]。二代抗组胺药同样能控制变应性反应、改善鼻涕、鼻痒症状，且作用时效较一代抗组胺药更长[11]。同时，二代抗组胺药在使用后能被人体血脑屏障的内皮细胞清除，因此药物使用后对中枢神经系统的抑制作用降低，安全性相对理想，现已逐渐取代一代抗组胺药。二代抗组胺药主要包括哌啶类(奥洛他定、氯雷他定)、哌嗪类(西替利嗪)。二代抗组胺药在变应性鼻炎中的应用也有一定的局限性，该类药物与大环内酯类药物联用可造成药物积蓄，增加心脏毒性风险[12]。因此，应用二代抗组胺药治疗变应性鼻炎时应避免同时使用罗红霉素、红霉素等药物。第三代抗组胺药的抗炎效果较二代明显增强，药物治疗效果更佳，缓解鼻塞、喷嚏等症状的作用更为明显，常用药物包括左旋西替利嗪、地氯雷他定等。Bocan等[13]的研究显示，H1抗组胺药对变应性鼻炎患者有一定的抗炎作用。

抗组胺药的使用存在一定的局限性，《口服H1抗组胺药治疗变应性鼻炎2018广州共识》[14]指出，口服抗组胺药可产生中枢抑制、抗胆碱能效应等不良反应，导致嗜睡、口干、心脏毒性等，应谨慎使用。

1.3抗白三烯药 抗白三烯药属于非激素类抗炎药，以往常用于哮喘的治疗。近年来研究发现，白三烯受体拮抗剂对变应性鼻炎迟发相或速发相的疗效确切[15]。白三烯属于炎症介质，参与并推进了人体呼吸道炎症，抗白三烯药能够竞争性结合半胱氨酰白三烯受体，灭活半胱氨酰白三烯，通过降低中性粒细胞的促炎活性，减少鼻黏膜炎症因子释放，从而抑制炎症因子在呼吸道炎症中的作用，产生极佳的抗炎效果，达到缓解变应性鼻炎患者临床症状的目的[16]。目前，口服抗白三烯药是临床推荐的治疗变应性鼻炎的手段之一，其可有效缓解患者喷嚏、鼻塞等症状，且效果优于二代抗组胺药[17]。高黎和徐洁[18]研究表明，糖皮质激素鼻喷雾剂联合抗白三烯药可提高变应性鼻炎的治疗效果，降低患儿临床症状评分和腺样体厚度/鼻咽腔宽度比值，有利于控制患儿的临床症状。吕广秀等[19]应用孟鲁司特钠治疗变应性鼻炎患儿发现，治疗后患儿尿白三烯E4水平降低，尤以病情轻微患儿水平降低最为明显，但病情较重的患儿治疗后尿液白三烯E4水平仍较高。荟萃分析显示，抗白三烯药孟鲁司特可有效改善变应性鼻炎患者的鼻部症状，提升患者生活质量，且联合抗组胺药氯雷他定治疗可显著改善季节性变应性鼻炎患者的鼻塞、喷嚏、睡眠障碍等症状，联合用药的效果优于两者单独使用[20]。

抗白三烯药对变应性鼻炎具有较理想的治疗效果，尤其是症状较轻的患者获益更明显，但症状较重的患者可能无法获得预期效果，此时可考虑联合应用糖皮质激素、抗组胺药等；另外，抗白三烯的不良反应少，主要表现为轻微咽炎、口干等，安全性较高，患者多可耐受[21]。因此，适宜使用抗白三烯药治疗变应性鼻炎患儿可提升治疗的安全性。未来应更深入研究抗白三烯药应用于变应性鼻炎的有效性与可靠性。

1.4复合药 复合药是将几种不同类别的药物混合制成复合制剂，其可提高变应性鼻炎的临床疗效。奥洛帕他定/莫米他松(GSP301)是抗组胺药物盐酸奥洛帕他定与皮质类固醇糠酸莫米他松的固定剂量组合，Segall等[22]对GSP301鼻用喷雾的治疗效果及安全性进行了研究，治疗52周后发现，变应性鼻炎患者的反射性鼻部症状总评分与生活质量均明显提升，患者对该治疗的耐受性好，药物安全性高。Bachert等[23]将Dupilumab添加到糠酸莫米他松中发现，其能显著改善变应性鼻炎患者的鼻部炎症反应，提升患者生活质量。该结果也说明了复合药物的应用价值。但目前临床关于复合药治疗变应性鼻炎的研究较少，其确切使用价值还需增加样本量、扩大研究加以证实。

1.5中药 中药治疗变应性鼻炎可使患者明显获益，且不良反应小。中药治疗在减轻炎症反应的同时，还能增强机体免疫功能，进而减弱变应性鼻炎患者的过敏状态[24]。另外，与西药治疗相比，中药治疗具有选择性广、稳定性佳的优势，尤其适合小儿变应性鼻炎的治疗。Kim等[25]应用混合中草药小青龙汤治疗变应性鼻炎发现，治疗4周后患儿喷嚏、鼻塞等鼻部症状得到明显改善，生活质量评分也显著提升，且未有明显的不良反应事件发生，但持续治疗8周后效果开始减弱。说明小青龙汤对变应性鼻炎有一定的治疗效果，但药效持续时间较短。裴秋萍等[26]应用辛芩颗粒联合常用西药治疗变应性鼻炎发现，患者炎症状态明显缓解、免疫功能改善、生活质量显著提升。该研究提示，中西医结合可能提高变应性鼻炎的治疗效果。作为我国传统医学，中药治疗变应性鼻炎逐渐受到临床重视，但其局限性也较为明显，仍属于需要开拓的领域，其与常规药物联合使用，可减少其他药物的用量，减轻甚至减少不良反应，提高常规药物治疗的安全性。

2 免疫治疗

变应原特异性免疫治疗包括皮下免疫治疗(皮下注射)和舌下免疫治疗(舌下含服)，是临床推荐的变应性鼻炎的一线治疗方式[27]。变应原特异性免疫治疗通过诱导机体免疫耐受，使患者血清产生抗原特异性免疫球蛋白G，阻滞B细胞与免疫球蛋白E结合，抑制变应原特异性T细胞的活性并阻断变应原呈递反应，抑制嗜酸粒细胞、肥大细胞等聚集，从而达到改善变应性鼻炎各主要症状的目的[28]。

2.1皮下免疫治疗 皮下免疫治疗主要通过逐渐增加变应原皮下注射的浓度与剂量，帮助患者逐渐对过敏变应原产生免疫耐受，使患者在接触变应原时不易发生过敏，从而达到缓解主要症状的目的[29]。皮下免疫治疗目前应用较为广泛，对于不同的吸入性、食入性变应原所引发的变应性鼻炎均具有确切的治疗效果[30]。李琳等[31]的研究评估了变应性鼻炎标准化螨变应原皮下免疫治疗的疗效与安全性发现，治疗后患者鼻塞、鼻痒等主观症状评分及视觉模拟评分较治疗前明显降低，全身不良反应发生率较低，说明皮下免疫治疗变应性鼻炎安全有效。段传新等[32]的研究认为，皮下免疫治疗与舌下免疫治疗均可显著改善变应性鼻炎患儿的症状，两种治疗方式患儿鼻部症状评分、视觉模拟评分等比较差异无统计学意义，且两种治疗方式均未发生严重不良反应，安全性均较高。但Arifhodzic等[33]的研究显示，皮下免疫治疗效果优于舌下免疫治疗，是变应性鼻炎患儿的更优选择，研究结果可能与纳入样本、研究时间等因素有关。另外，冯仙等[34]的研究显示，变应性鼻炎患者行大剂量变应原注射时存在较高的全身不良反应发生率，提示皮下免疫治疗变应性鼻炎的安全性仍无法明确，需要扩大样本量进一步研究。

2.2舌下免疫治疗 舌下免疫治疗近年来备受关注，并被建议作为变应性鼻炎治疗的优选方法[35]。有研究表明，舌下免疫治疗变应性鼻炎可产生类似于皮下免疫治疗的效果，且不良反应少，仅产生轻微的瘙痒、肿胀等[36]。Zhang等[37]观察了舌下尘螨滴液对多敏及单敏性变应性鼻炎患者的疗效及安全性，结果发现，治疗后两组患者的白细胞介素-2和转化生长因子-β1水平均明显升高，白细胞介素-4和白细胞介素-7水平均明显降低，总鼻症状评分降低，且耐受性较好。Huoman等[38]采用舌下免疫治疗牧草花粉变应性鼻炎患儿发现，舌下免疫治疗可提升患儿的血清免疫球蛋白G4与特异性唾液免疫球蛋白A水平，调控全身免疫反应，且有利于改善患儿主要症状。然而，舌下免疫治疗仍存在过敏性休克、严重全身反应等风险，故在实际使用中需重视。

3 小 结

作为呼吸系统的常见疾病，变应性鼻炎的变应原种类较多，发病机制复杂，目前尚无根治方法。近年来临床对变应性鼻炎的研究逐渐深入并取得了一定进展，越来越多高效且低毒的治疗得以实施。但该疾病在治疗中仍存在一些问题，如不良反应明显、治疗依从性差等，临床应进一步探索、研制复合药等新型药物，以提高药物治疗效果；此外，还需探索变应性鼻炎免疫治疗的新靶点，以期发现根治变应性鼻炎的方法；同时，还应探究减少糖皮质激素、抗组胺药等传统药物不良反应、降低免疫治疗严重全身反应风险的新型干预方案，以提高变应性鼻炎药物治疗及免疫治疗的疗效及安全性。